به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک نشریه جدید که اخیرا در مجله EMBO منتشر شد، یک پروتئین کلیدی را در مکانیسم مولکولی که باعث ایجاد نوروژنز در هیپوکامپ می‌شود، را شناسایی کرد. آنها دریافتند که تنظیم دقیق فعالیت Yap1 ضروری است زیرا اختلال در تنظیم این پروتئین می‌تواند باعث اختلال بافتی شود که در مراحل اولیه سرطان مغز مشاهده می‌شود. در هیپوکامپ بالغ، ناحیه ای از مغز که مسئول حافظه و یادگیری است، بیشتر سلول‌های بنیادی در حالت سکون نگه داشته می شوند. این مکث برگشت پذیر، سلول‌های بنیادی را در برابر آسیب محافظت می‌کند و سرعت نوروژنز را نیز کنترل می‌کند. در صورت لزوم، سلول‌های بنیادی را می‌توان از این حالت سکون خارج کرد تا فعال شوند. ولی مکانیسم‌های کنترل سکون و فعال سازی هنوز به طور کامل شناخته نشده اند.

نوروژنز

نوروژنز فرآیندی است که طی آن نورون‌های جدید توسط سلول‌های بنیادی عصبی (NSCs) در مغز تولید می‌شوند. نوروژنز فرآیندی حیاتی در رشد جنین است، اما در برخی از نواحی مغز پس از تولد و در تمام دوران بزرگسالی نیز ادامه دارد. در بزرگسالی، نوروژنز عمدتاً مسئول انعطاف پذیری مغز است. مغز بالغ دارای بخش‌های تخصصی بسیاری از عملکرد و نورون‌هایی است که در ساختار و اتصالات متفاوت هستند. به عنوان مثال، هیپوکامپ ناحیه ای از مغز است که نقش مهمی در حافظه و جهت یابی فضایی ایفا می کند، به تنهایی دارای حداقل ۲۷ نوع نورون مختلف است. تنوع باورنکردنی نورون ها در مغز بعلت نوروژنز در طول رشد جنینی است. در طول این فرآیند، سلول‌های بنیادی عصبی تمایز می‌یابند. یعنی تبدیل به انواع سلول‌های تخصصی می‌شوند. اعتقاد بر این بود که نوروژنز در انسان فقط در طول رشد جنینی رخ می‌دهد. تصور می‌شد سلول‌های مغز و مدارهای آنها ثابت هستند. ولی هنگامی تغییرات زمانی رخ می‌دهد که سلول‌ها از بین رفته و حجم مغز کاهش یابد. با این حال مشخص شد که سلول‌های دیگر مانند میکروگلیا، آستروسیت‌ها و اولیگودندروسیت‌ها می‌توانند در بزرگسالان تقسیم شوند و به آسیب پاسخ دهند. علیرغم اینکه این سلول‌ها قادر به تقسیم هستند، تنها نورون‌ها قادر به تکثیر خود نیستند.

تعریف حالت سکون سلول‌های بنیادی عصبی (NSCs)

در طول رشد جنینی، سلول‌های بنیادی عصبی (NSCs) از اپیتلیوم دندانه دار مهاجرت می‌کنند تا در شکنج دندانه دار هیپوکامپ مستقر شوند. برخی از این موارد در نهایت باعث ایجاد NSC در شکنج دندانه دار بزرگسالان می‌شود. بسیاری از این NSC های Sox2 مثبت که در ناحیه ساب گرانولار (SGZ) قرار دارند، با یک فرآیند شعاعی مثبت فیبریلاری گلیال (GFAP) مشخص می‌شوند که در سراسر لایه سلول گرانول به سمت لایه مولکولی گسترش می‌یابد و به آنها شباهت ظاهری یک گلیای شعاعی را می‌دهد. در کنار این NSC های گلیا مانند شعاعی، SGZ همچنین دارای سلول‌های پیش ساز عصبی غیر شعاعی Sox2 مثبت است که نشان داده شده است از تقسیم سلول‌های گلیا مانند شعاعی مشتق شده اند که قادر به انجام تقسیمات نوروژنیک متقارن یا تقسیمات نامتقارن هستند که یک سلول تجدید شده و یک غیر پرتو ایجاد می‌کنند. بنابراین ورود تدریجی NSCها به یک حالت سکون یک فرآیند کلیدی در ایجاد مخزن NSC بزرگسالان است که در آن بسیاری از آنها قبل از اینکه در بزرگسالی دوباره فعال شوند و دوباره وارد چرخه سلولی شوند، در همین حالت باقی می‌مانند. در نهایت اینکه تنظیم هر دو انتقال، یعنی گذار از تقسیم فعال به ساکن و برعکس، فعال سازی de novo یکی از اسرار کلیدی زیست شناسی NSC بزرگسالان است. لازم به ذکر است که حالت سکون به عنوان "ایست چرخه سلولی برگشت پذیر" تعریف می‌شود و اعتقاد بر این است که از سلول‌های بنیادی در برابر آسیب و فرسودگی زودرس مخزن سلول‌های بنیادی محافظت می‌کند. به طرز جالبی، حفظ سکون به صورت پویا تنظیم می‌شود، زیرا در طول پیری، سرعت فعال‌سازی با باقی ماندن NSC‌های بیشتر در حالت ساکن کاهش می‌یابد. چندین مسیر سیگنالینگ در ترافیک دو طرفه بین سکون و فعال سازی دخیل بوده اند، از جمله BMP ، Notch ، VEGFR3 و سیگنالینگ Wnt. با این حال، طیف کامل مکانیسم‌های رونویسی زیربنای فعال‌سازی NSC هنوز به طور کامل درک نشده است.

ارتباط میان Yap1 با ایجاد تومور مغزی

محققان در مرکز نوروبیولوژی تکاملی به دنبال درک مکانیسم زیربنایی نوروژنز در هیپوکامپ بزرگسالان بودند. پس از تجزیه و تحلیل داده‌های توالی یابی RNA، آنها دریافتند که Yap1 در NSC های فعال شده غنی شده است. این مشاهدات باعث تحقیقات عمیق در مورد نقش Yap1 شد. بیان بیش از حد این پروتئین Yap1 جهش یافته همچنین باعث بیان پروتئین‌های دیگری می‌شود که در گلیوبلاستوما نقش دارند. این نوع تومور مغزی به سرعت در حال رشد و بسیار تهاجمی شناخته شده است. در واقع، بیان طولانی مدت Yap1 جهش یافته باعث اختلال گسترده در بافت مغز شد. این کشف نشان می‌دهد که از دست دادن کنترل Yap1 می‌تواند گامی کلیدی در شروع تومور مغزی باشد. نویسندگان خاطرنشان کردند که این کشف مستلزم تحقیقات بیشتر در مورد Yap1 در نوروژنز بزرگسالان، به ویژه در دوران پیری و سرطان مغز است. پروفسور بندیکت برنینگر نویسنده اصلی این مطالعه گفت: "امیدواریم مطالعه ما به رفع پرده رمز و راز پیرامون مکانیسم‌های کنترل کننده فعالیت سلول‌های بنیادی عصبی در بزرگسالان و به ویژه مغز سالخورده کمک کند و به ما امکان دهد تا استراتژی‌های جدیدی برای شکست سلول‌های بنیادی سرطان مغز مرگبار ایجاد کنیم."

روش مطالعاتی

در این مطالعه آنها از کشت سلولی اولیه از بافت هیپوکامپ بالغ استفاده کردند، مدلی اثبات شده برای مطالعه انتقال بین حالت‌های سکون و فعال شدن NSCs، آنها تأیید کردند که انتقال Yap1 از سیتوپلاسم به هسته با فعال شدن NSCها همراه است، و عکس آن با بازگشت NSCها به حالت سکون رخ می‌دهد. آنها سپس به دنبال پیامدهای سطح غیر طبیعی پروتئین Yap1 در داخل بدن بودند. به همین خاطر به صورت کوتاه مدت بیان این پروتئین را کم کردندو مشاهده کردند که حذف پروتئین Yap1 باعث کاهش فعال شدن NSCs در طولانی مدت می‌شود. این یافته تایید می‌کند که فعال‌سازی NSC‌ها تحت تأثیر Yap1 است و مکانیسم‌های جبرانی دیگری هنوز شناسایی نشده‌اند.

گام بعدی مطالعه

گام بعدی مشاهده پیامدهای بیان بیش از حد Yap1 بود. جالب توجه است، بیان بیش از حد Yap1 باعث فعال‌سازی نمی‌شود، که این خود نشان‌دهنده وجود کنترل بسیار محکم بالادستی است. برای نادیده گرفتن این کنترل، آنها یک پروتئین Yap1 جهش یافته را بیان کردند که در برابر فسفوریلاسیون، نوعی اصلاح پروتئین، مقاوم است. بنابراین آنها مشاهده کردند که این فسفوریلاسیون باعث فعال شدن عوامل پایین دست می‌شود، که این خود نشان می‌دهد فسفوریلاسیون در کنترل مکانیسم بالادست Yap1 نقش دارد.

پایان مطلب/.