به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، براساس تحقیقات جدید به رهبری دانشگاه پزشکی استنفورد، DNA خارج کروموزومی (ecDNA)،  یا به عبارتی حلقه‌های DNA حامل ژن‌های مرتبط با سرطان، نقش مهمی در توسعه سرطان ایفا می‌کنند. این حلقه‌های DNA را می‌توان در سلول‌های پیش سرطانی یافت و حضور آ‌ن‌ها  تبدیل به حالت سرطانی را تسریع می‌کند. این کشف راه را برای تشخیص زودهنگام بالقوه و روش‌های مداخله در درمان سرطان هموار می‌کند. حلقه‌های کوچک DNA حاوی انکوژن‌های مرتبط با سرطان و ژن‌های تعدیل کننده ایمنی هستند که توسعه سرطان را ترویج می‌کنند. تیم پزشکی استنفورد می‌گوید آ‌ن‌ها  در طول تبدیل از پیش از سرطان به سرطان به وجود می‌آیند.

 ecDNA

این حلقه‌ها که به عنوان DNA خارج کروموزومی یا ecDNA شناخته می‌شوند، اغلب حاوی ژن‌های مرتبط با سرطان به نام انکوژن هستند. از آنجا که آ‌ن‌ها می‌توانند به تعداد زیادی در یک سلول وجود داشته باشند، سیگنال رشد فوق العاده‌ای را ارائه می‌دهند که می‌تواند برنامه ریزی طبیعی سلول را نادیده بگیرد. محققان دریافتند که آ‌ن‌ها  همچنین حاوی ژن‌هایی هستند که احتمالاً پاسخ سیستم ایمنی به سرطان‌های در حال ظهور را تضعیف می‌کنند. تحقیقات قبلی نشان داده بود که این حلقه‌ها که در سرطان‌های انسانی شایع هستند، به ندرت در سلول‌های سالم یافت می‌شوند و در درجه اول در تومورهای پیشرفته به وجود می‌آیند زیرا سلول‌های غیرطبیعی به طور فزاینده‌ای مراحل پیچیده مورد نیاز برای کپی کردن DNA خود قبل از هر تقسیم سلولی را انجام می‌دهند، اما مطالعه جدید نشان می‌دهد که این حلقه‌های پل مانند را می‌توان حتی در سلول‌های پیش سرطانی پیدا کرد و حضور آن‌ها جهشی در ایجاد سرطان را آغاز می‌کند. محققان بر این باورند که مسدود کردن شکل گیری یا تاثیر آن‌ها بر سلول‌های حامل آن‌ها، ممکن است مانع از توسعه سرطان‌ها شود. پل میشل، استاد پاتولوژی، می‌گوید: "این مطالعه پیامدهای عمیقی برای درک ما از ecDNA در توسعه تومور دارد. این نشان دهنده قدرت و تنوع ecDNA به عنوان یک فرآیند اساسی در سرطان است. این امر برای تشخیص زودهنگام پیش سرطان‌هایی که بیماران را در معرض خطر قرار می‌دهند، نتایج مثبتی دارد و همزمان با توسعه درمان‌ها، پتانسیل مداخله زودهنگام را برجسته می‌کند. " همچنین به گفته دکتر هاوارد چانگ، دکترای ژنتیک و استاد دانشگاه ویرجینیا و نویسنده ارشد این پژوهش : " افرادی که دارای ecDNA در سلول‌های پیش سرطانی خود هستند 20 تا 30 برابر بیشتر از دیگران در معرض ابتلا به سرطان هستند. این یک افزایش بزرگ است و به این معنی است که ما واقعاً باید به این موضوع توجه کنیم. از آنجا که ما همچنین دریافتیم که برخی از ecDNA ها حامل ژن‌هایی هستند که بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند، نشان می‌دهد که ممکن است فرار اولیه ایمنی را نیز افزایش دهند."

چالشی بزرگ

رمزگشایی نقش ecDNA در سرطان یکی از چهار چالش بزرگ سرطان بود که توسط موسسه ملی سرطان و تحقیقات سرطان انگلستان در سال 2022 اهدا شد. برنامه چالش‌های بزرگ برای گرد هم آوردن محققان از سراسر جهان برای مقابله با موضوعات تحقیقاتی پیچیده که برای هر گروهی بسیار دلهره‌آور بود راه‌اندازی شد. . میشل 25 میلیون دلار جایزه دریافت کرد تا رهبری تیمی از محققان بین المللی را برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد این حلقه ها بر عهده بگیرد. اما آن‌ها ابتدا باید برخی اصول ژنتیکی کلیدی را کنار می‌گذاشتند که نزدیک به ۲۰۰ سال است این حوزه را هدایت می‌کنند. میشل گفت: " هنگامی که ما در مورد چگونگی تکامل یک تومور در یک بیمار و در پاسخ به درمان فکر می‌کنیم، به درختان منشعب زندگی پیشنهاد شده توسط چارلز داروین فکر می‌کنیم. این ایده آنقدر قدرتمند است که محققان اغلب DNA را از قسمت‌های مختلف یک تومور توالی‌بندی می‌کنند و این درخت‌ها را ترسیم می‌کنند تا در مورد تکامل آن بیاموزند اگر جهشی در تنه درخت و در تمام شاخه‌های آن وجود داشته باشد، ما فرض می‌کنیم که این رویداد یک عامل محرک کلیدی در شکل گیری تومور است؛ اگر تنها در برخی شاخه‌ها باشد، ما فرض می‌کنیم که این اتفاق در مراحل بعدی رشد تومور رخ داده است و ممکن است هدف خوبی برای توسعه دارو نباشد." اما این فرضیات منوط به این ایده است که تمام DNA یک تومور به طور منظم بر روی کروموزوم‌ها قرار دارد، کروموزوم‌هایی که هر بار که سلول سرطانی تقسیم می‌شود به طور مساوی بین سلول‌های دختر تقسیم می‌شود، و تضمین می‌کند که هر سلول جدید یک و تنها یک کپی از هر کروموزوم دریافت می‌کند. در مقابل، حلقه‌های کوچک خارج سلولی ecDNA در یک سلول تقسیم‌کننده مانند حباب‌هایی که دور یک وان حمام می‌چرخند، می‌چرخند و خواه ناخواه به صورت مارپیچی بین سلول‌های دختر جدید تقسیم می‌شوند. یک سلول می‌تواند تقریبا همه حلقه‌ها را بگیرد و دیگری  تقریبا هیچ حلقه‌ایی نگیرد. با افزایش نسل‌ها، درخت تکاملی مورد علاقه داروین کاملاً عجیب به نظر می‌رسد،  یعنی ظهور سلول‌های حاوی ecDNA  که در میان شاخه‌ها پراکنده شده‌اند، مانند چرا‌غ‌های کریسمس که به طور اتفاقی آویزان شده باشند. میشل می‌گوید: " برخی از محققان به درخت‌های تکاملی نگاه کرده‌اند و به این نتیجه رسیده‌اند که چون شما آن را اینجا می‌بینید، اما نه در آنجا، باید این باشد که تشکیل ecDNA یک رویداد دیرهنگام است و احتمالاً هنگام بررسی درما‌ن‌ها مهم نیست. اما تیم ما فکر می‌کرد که این تفسیر، یک تفسیر اشتباه است."

مشخص کردن دلیل

میشل، چانگ و همکارانشان برای رسیدن به انتهای این حلقه‌های کوچک، به نمونه‌ای خاص از توسعه سرطان روی آوردند، افراد مبتلا به وضعیتی به نام مری بارت، که زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های پوشاننده قسمت پایینی مری توسط رفلاکس اسید آسیب می‌بینند و بیشتر شبیه سلول های پوشاننده روده می‌شود تا بافت سالم مری. حدود 1 درصد از این افراد به سرطان مری مبتلا می‌شوند که درمان آن دشوار است و نرخ مرگ و میر بالایی دارد. از آنجایی که در صورت ابتلا به این سرطان ، بهبودی آن بسیار ضعیف است، افراد مبتلا به مری بارت به طور معمول با آندوسکوپی و بیوپسی بافت غیر طبیعی تحت نظر قرار می‌گیرند. به دلیل این بیوپسی‌های مکرر، محققان به نمونه‌های بافتی که هم قبل و هم بعد از ایجاد سرطان جمع‌آوری شده بود، دسترسی داشتند. محققان شیوع ecDNA را ارزیابی کردند و ژن‌های حامل آن را در نمونه‌برداری از تقریباً 300 فرد مبتلا به مری بارت یا سرطان مری که در دانشگاه کمبریج یا در مرکز سرطان فرد هاچیسون سیاتل تحت درمان قرار گرفته بودند، شناسایی کردند. آ‌ن‌ها  دریافتند که شیوع ecDNA از 24% به 43% در سرطان مری در مراحل اولیه نسبت به اواخر سرطان مری افزایش یافته است که نشان دهنده تشکیل حلقه‌های DNA مداوم در طول پیشرفت سرطان است. به طور واضح تر، آ‌ن‌ها  دریافتند که 33 درصد از افراد مبتلا به مری بارت که به سرطان مری مبتلا شده‌اند دارای ecDNA در سلول‌های پیش سرطانی خود هستند. در مقابل، از هر 40 نفری که به سرطان مبتلا نشدند، تنها یک نفر دارای سلول‌های دارای ecDNA بود و آن فرد به دلیل دیگری از دنیا رفت. میشل گفت: "نتایج قابل توجه بود. ما می‌بینیم که ecDNA می‌تواند در این سلول‌های پیش سرطانی ایجاد شود و اگر وجود داشته باشد، بیمار به سرطان مبتلا خواهد شد. ما همچنین با پیشرفت سرطان شاهد تشکیل مداوم ecDNA بودیم که نشان می‌دهد برای رشد سرطان ثمر بخش است. در نهایت، دیدیم که ecDNA علاوه بر انکوژن‌ها می‌تواند شامل ژن‌های تعدیل‌کننده ایمنی نیز باشد." چانگ گفت: "اگر ژنی روی ecDNA حمل شود، به احتمال زیاد برای سرطان مهم است. این حلقه ها نه تنها اهداف جدیدی را برای تشخیص سرطان و توسعه دارو به ما می‌دهند بلکه آ‌ن‌ها همچنین به ما می‌آموزند که چه چیزی برای رشد تومور مهم است."

در ادامه به چه چیزی نگاه کنیم؟

محققان در حال برنامه ریزی برای بررسی بیشتر در مورد چگونگی ایجاد ecDNA در سلول‌های سرطانی و نحوه کار آ‌ن‌ها  برای ساخت پروتئین‌هایی هستند که باعث رشد سلول‌های سرطانی می‌شوند. آ‌ن‌ها  مشاهده کردند که سرطان‌های دارای ecDNA احتمالاً دارای جهش در پروتئینی به نام p53 هستند. p53 که گاهی نگهبان ژنوم نامیده می‌شود و به طور موقت چرخه سلولی را متوقف می‌کند تا به سلول‌ها اجازه دهد قبل از شروع تقسیم، آسیب یا جهش در DNA خود را ترمیم کنند. میشل گفت: "ما می‌خواهیم در مورد چشم انداز ecDNA در پیش سرطان‌ها و خطرات ناشی از آن اطلاعات بیشتری کسب کنیم. ما همچنین می‌خواهیم بدانیم که آیا می‌توانیم شکل گیری یا فعالیت آن را متوقف کنیم، چگونه توانایی خود را برای تشخیص حضور آ‌ن‌ها  بهبود دهیم، چگونه بر سیستم ایمنی تاثیر می‌گذارند. و آیا فرصت‌هایی برای درمان‌های جدید و نوآورانه وجود دارد یا خیر. چیزهای زیادی برای یادگیری وجود دارد و تیم ما برای مقابله با همه این مسائل هیجان زده است. اما چیزی که ما به طور قطع می‌دانیم این است که این حلقه‌های DNA کوچک در سرطان نقش بسیار مهمی دارند."

پایان مطلب./