به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری آلزایمر (AD) شایع ترین علت زوال عقل عصبی است، در حالی که بیماری پارکینسون (PD) یک اختلال حرکتی عصبی است. این دو اختلال نورودژنراتیو در تجمع پروتئین‌های سمی به عنوان یک نشانه پاتولوژیک مشترک هستند. فقدان درمان‌های قطعی اصلاح‌کننده بیماری برای این بیماری‌های عصبی، به فرضیه مکانیسم‌های بیماری‌زای جدید برای هدف‌گیری و طراحی رویکردهای درمانی بالقوه جدید منجر شده است. مشاهدات اخیر مبنی بر اینکه سیستم گلیمفاتیک قرار است مسئول حرکت مایع مغزی نخاعی به داخل مغز و پاکسازی مواد زائد متابولیک باشد، منجر به مطالعه نقش آن در پاتوژنز این پروتئینوپاتی های کلاسیک شده است. Aquaporin-4 (AQP4)، یک کانال آبی واقع در انتهای غشای آستروسیت، به عنوان محرک اصلی سیستم پاکسازی گلیمفاتیک در نظر گرفته می‌شود و زهکشی گلمفاتیک معیوب با واسطه AQP4 با پروتئینوپاتی‌ها مرتبط است. 

مدل سیستم گلیمفاتیک
مفهوم سیستم گلیمفاتیک همچنان در حال تکامل است. مدل آن در حال حاضر توسط شبکه‌ای از کانال‌های خارج عروقی توصیف می‌شود که به گردش CSF و مایع بینابینی در داخل و از طریق پارانشیم مغز اجازه می‌دهد. ابتدا، CSF از سیستم بطنی به فضاهای زیر عنکبوتیه و در نهایت به کانال‌های اطراف شریانی توسط جریان توده‌ای که توسط ضربان‌های شریانی، تغییرات فشار دمی-بازدمی و تولید CSF هدایت می‌شود، هجوم می‌آورد. از کانال‌های گلیمفاتیک، جریان توسط AQP4 آستروگلیال به داخل بینابینی مغز تسهیل می‌شود، جایی که CSF با مایع خارج سلولی مغز حاوی پپتیدها و متابولیت‌ها ادغام می‌شود، سپس مایع از فضای اطراف وریدی خارج می‌شود یا از سخت‌شکم عبور می‌کند و از طریق مننژیال به لنفاوی گردنی پاک می‌شود. مطالعات اخیر پاکسازی CNS ماکروسلولار مایع و متابولیت‌ها را از طریق مسیرهای لنفاوی توصیف می‌کند. 

سیستم گلیمفاتیک در AD و PD
شایع ترین زوال عقل عصبی AD است، یک اختلال عصبی پیشرونده که بیش از 50 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد، که نشان دهنده یک چالش رو به رشد برای مراقبت‌های بهداشتی عمومی در سراسر جهان است. این بیماری برگشت‌ناپذیر است و تخریب عصبی ناشی از تجمع سمی پلاک‌های آمیلوئید خارج سلولی و درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری درون سلولی پروتئین تاو هیپرفسفریله شده را نشان می‌دهد. تجمع پروتئین سمی باعث آسیب عصبی می‌شود که منجر به زوال شناختی و تغییر در شخصیت و رفتار می‌شود. بیماری پارکینسون یک اختلال حرکتی تخریب‌کننده عصبی است که با از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه (SN) pars compacta و تجمع a-synuclein اشتباه چین‌خورده در ادخال‌های داخل سیتوپلاسمی به نام اجسام لویی (LBs) مشخص می‌شود. علائم حرکتی مشخصه آن لرزش، سفتی، برادی‌کینزی/آکینزی و بی‌ثباتی وضعیتی است، اما تصویر بالینی شامل سایر علائم حرکتی و غیرحرکتی (NMS) است.

اختلال عملکرد لنفاوی و التهاب عصبی
التهاب عصبی مرتبط با AD عامل دیگری است که می‌تواند اختلال کلیرانس گلمفاتیک را تشدید کند. الیگومرهای محلول Aβ و فیبریل‌های Aβ با گیرنده‌های میکروگلیا متصل می‌شوند که منجر به آزاد شدن سیتوکین‌های پیش التهابی می‌شود. التهاب در نهایت تجمع Aβ را تقویت می‌کند که منجر به تولید بیش از حد Aβ و کاهش کلیرانس Aβ می‌شود. در نتیجه، آستروسیتوز واکنشی و تغییرات در مورفولوژی سلول‌های میکروگلیال می‌تواند باعث کاهش بیشتر جریان گلیمفاتیک شود. در این راستا، آستروسیت‌های موش‌های حذفی Bmal1 به APP/PS1-21 رفتند و مدل‌های APPNL-G-F تجمع Aβ یک نمایه رونویسی منحصربه‌فرد را نشان دادند که بر ژن‌های دخیل در تولید و حذف Aβ تأثیر می‌گذارد. این astrogliosis بر تجمع پلاک یا دیستروفی عصبی در هر دو مدل تأثیری نداشت. آستروسیت‌های موش‌های ناک اوت در این ژن پاسخ‌های فعال‌سازی افزایش یافته‌ای را به آمیلوئید بتا نشان می‌دهند. علاوه بر این، تغییر بیان و توزیع AQP4 به این فرآیند کمک می‌کند. 
سیستم گلیمفاتیک و آسیب شناسی تاو در بیماری‌های AD و سایر بیماری‌های عصبی
تائوپاتی‌ها بیماری‌های نورودژنراتیو هستند که با یک نشانه پاتولوژیک مشترک مشخص می‌شوند: رسوب تاو انباشته در مغز. تجمع Aβ یک رویداد پاتوفیزیولوژیک بالادست را نشان می‌دهد و ممکن است به عنوان یک محرک / تسهیل کننده مسیرهای مولکولی پایین دست، از جمله تاو نادرست، سمیت با واسطه تاو، تجمع در پیچ و تاب و گسترش تاو که منجر به تخریب عصبی قشر مغز می‌شود، عمل کند. تاو به طور قابل توجهی در CSF بیماران AD افزایش می‌یابد و افزایش آن یک رویداد اولیه قبل از شروع علائم بالینی است. علاوه بر این، هم تائو کل و هم فسفریله (p-tau) در CSF بیماران AD افزایش می‌یابد و می‌تواند پیشرفت بیماری را پیش‌بینی کند. مشخص نیست که آیا افزایش تاو در CSF، در AD یا سایر شرایط پاتولوژیک به دلیل انتشار غیرفعال تاو در فضاهای خارج سلولی توسط نورون‌های آسیب دیده یا در حال مرگ است یا به دلیل تولید بیش از حد تاو و/یا کاهش کلیرانس تاو. حتی اگر تجمع Aβ به عنوان آسیب اولیه در نظر گرفته شود و رویکردهای درمانی به سمت حذف Aβ هدف قرار گرفته باشند، آسیب شناسی تاو بعدی و تخریب عصبی با واسطه تاو نشان می‌دهد که آسیب شناسی تاو می‌تواند مستقل از تجمع Aβ پیشرفت کند.

بیان AQP4 و چند شکلی در AD و PD
همانطور که قبلاً اشاره شد، پاکسازی گلیمفاتیک بر اساس جریان وابسته به AQP4 آستروسیتی است که سرعت پاکسازی ردیاب‌های اگزوژن را عمدتاً در طول خواب تسهیل می‌کند، زمانی که پاکسازی جریان بیش از دو برابر افزایش می‌یابد. نشان داده شده است که کمبود AQP4 پاکسازی Aβ را کاهش می‌دهد و بر رسوب آمیلوئید و عملکردهای عصبی در موش تأثیر می‌گذارد. محققان اخیراً نشان داده‌اند که حذف AQP4 در مغز موش‌های تراریخته که تاو جهش یافته P301S را بیان می‌کنند، نه تنها تاو را در CSF افزایش می‌دهد، بلکه رسوب p-tau و تخریب عصبی مرتبط را نیز به طور قابل توجهی تشدید می‌کند. این مطالعه نشان می‌دهد که اختلال در پاکسازی گلیمفاتیک تاو خارج سلولی یک مکانیسم تنظیمی است که به تجمع تاو و تخریب عصبی کمک می‌کند.

سیستم گلیمفاتیک در مطالعات تصویربرداری عصبی
یک روش غیر تهاجمی برای اندازه گیری عملکرد مسیر گلیمفاتیک ممکن است یک رویکرد اولیه در بیماران بدون علامت یا تشخیص داده شده برای ارزیابی حساسیت و پیشرفت بیماری در نظر گرفته شود. فضاهای دور عروقی گشاد شده مشاهده شده توسط تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) می‌تواند به عنوان نشانگر زیستی اختلال عملکرد گلمفاتیک و تجمع آمیلوئید در AD و سایر بیماری‌های عصبی استفاده شود. MRI سیستم گلیمفاتیک با استفاده از تزریق داخل نخاعی مواد حاجب مبتنی بر گادولینیوم در انسان برای تجسم سیستم گلیمفاتیک استفاده شده است. با این حال، تجویز مواد حاجب مبتنی بر گادولینیوم می‌تواند منجر به عوارض عصبی شدید شود. محققان یک روش اندازه گیری غیر تهاجمی، تصویربرداری تانسور انتشار در امتداد فضای اطراف عروقی (DTI-ALPS) را پیشنهاد کرده‌اند که اکنون به طور گسترده در مطالعات بر روی سیستم گلیمفاتیک مغز انسان استفاده می‌شود. آن‌ها نشان دادند که شاخص ALPS به طور معناداری با نمره آزمون وضعیت ذهنی کوچک در رابطه با شدت AD همبستگی منفی دارد. حتی اگر عملکرد تخلیه نوروفلوید مغز یک سیستم یکپارچه مبتنی بر بخش‌های مختلف باشد، سیستم گلیمفاتیک و AQP4 می‌تواند اهداف مداخله‌ای در بیماری‌های عصبی در نظر گرفته شود. افزایش عملکرد و کارایی سیستم گلیمفاتیک می‌تواند به جلوگیری یا به تاخیر انداختن تجمع پروتئین‌ها در مغز کمک کند. در این سناریو، سیستم گلیمفاتیک نیز می‌تواند به عنوان یک بازیکن در پاکسازی تاو ضروری باشد، و توجه ویژه به تنظیم‌کننده‌های مستقل Aβ تاو، مانند سیستم گلیمفاتیک، باید در مطالعه تائوپاتی‌های نورودژنراتیو ضروری باشد. با توجه به اهمیت اختلال در پاکسازی مولکولی از CSF به خون در ایجاد بیماری‌های عصبی، اندازه گیری مستقیم CSF به پاکسازی خون به صورت فردی برای هموار کردن راه به سوی تجویز داروی درون نخاعی شخصی در CNS مورد مطالعه قرار گرفته است. مداخله درمانی برای اصلاح سیستم گلیمفاتیک شناخته نشده است. مداخلات رفتاری یا دارویی که خواب شبانه را حفظ می‌کنند می‌توانند عملکرد گلیمفاتیک را، به ویژه در مراحل اولیه AD که سیستم زهکشی هنوز دست نخورده است، تقویت کند. در این راستا، فقدان مزایای مورد انتظار درمان‌های مبتنی بر آنتی بادی، به ویژه در مراحل پیشرفته بیماری یا در سنین بالا، می‌تواند با کاهش عملکرد سیستم گلیمفاتیک توضیح داده شود.
پایان مطلب/