به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک پلتفرم جدید سه‌بعدی بافت مغز انسان که توسط محققان توسعه داده شده است، اولین پلتفرمی است که تمام انواع سلول‌های اصلی مغز، از جمله نورون‌ها، سلول‌های گلیال و عروق را در یک کشت واحد ادغام می‌کند. این مدل‌ها که از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی اهداکنندگان منفرد رشد یافته‌اند، مغزهای یکپارچه چند سلولی (miBrains) نامیده می‌شوند و ویژگی‌ها و عملکردهای کلیدی بافت مغز انسان را شبیه‌سازی می‌کنند، به راحتی از طریق ویرایش ژن قابل تنظیم هستند و می‌توانند در مقادیری تولید شوند که از تحقیقات در مقیاس بزرگ پشتیبانی می‌کنند. اگرچه هر واحد کوچکتر از یک سکه است، miBrains ممکن است برای محققان و توسعه‌دهندگان دارو که به مدل‌های آزمایشگاهی زنده پیچیده‌تری برای درک بهتر زیست‌شناسی مغز و درمان بیماری‌ها نیاز دارند، ارزش زیادی داشته باشد. miBrain تنها سیستم آزمایشگاهی است که شامل هر شش نوع سلول اصلی موجود در مغز انسان است. miBrains محققان را قادر ساخت تا بررسی کنند که چگونه یکی از رایج‌ترین نشانگرهای ژنتیکی برای بیماری آلزایمر، تعاملات سلول‌ها را برای ایجاد آسیب‌شناسی تغییر می‌دهد.

 دو نوع مدل مغزی

هرچه یک مدل پیچیدگی مغز را دقیق‌تر خلاصه کند، برای برون‌یابی نحوه عملکرد زیست‌شناسی انسان و چگونگی تأثیر درمان‌های بالقوه بر بیماران مناسب‌تر است. در مغز، نورون‌ها با یکدیگر و با سلول‌های کمکی مختلف تعامل دارند که همگی در یک محیط بافت سه‌بعدی شامل رگ‌های خونی و سایر اجزا قرار گرفته‌اند. همه این تعاملات برای سلامتی ضروری هستند و هر یک از آنها می‌تواند در بیماری نقش داشته باشد. کشت‌های ساده فقط از یک یا چند نوع سلول را می‌توان به مقدار نسبتاً آسان و سریع ایجاد کرد، اما نمی‌توانند به محققان در مورد تعاملات بی‌شماری که برای درک سلامت یا بیماری ضروری هستند، اطلاعاتی ارائه دهند. مدل‌های حیوانی پیچیدگی مغز را تجسم می‌کنند، اما نگهداری آنها می‌تواند دشوار و پرهزینه باشد، نتایج را کند ارائه دهند و به اندازه کافی با انسان متفاوت باشند که گاهی اوقات نتایج متفاوتی به دست آورند. miBrains  مزایای هر نوع مدل را ترکیب می‌کند و بخش زیادی از دسترسی و سرعت رده‌های سلولی کشت‌شده در آزمایشگاه را حفظ می‌کند و در عین حال به محققان اجازه می‌دهد تا نتایجی را به دست آورند که زیست‌شناسی پیچیده بافت مغز انسان را به طور دقیق‌تری منعکس می‌کند. علاوه بر این، آنها از بیماران منفرد گرفته می‌شوند و آنها را مطابق با ژنوم یک فرد شخصی‌سازی می‌کنند. در این مدل، شش نوع سلول به صورت واحدهای عملکردی، از جمله رگ‌های خونی، دفاع ایمنی و هدایت سیگنال عصبی، در میان سایر ویژگی‌ها، خود را جمع می‌کنند. محققان اطمینان حاصل کردند که miBrains همچنین دارای یک سد خونی-مغزی است که قادر به کنترل ورود موادی است که ممکن است وارد مغز شوند. miBrain به عنوان یک دستاورد علمی بسیار هیجان‌انگیز است. روندهای اخیر در جهت به حداقل رساندن استفاده از مدل‌های حیوانی در توسعه دارو می‌تواند سیستم‌هایی مانند این را به ابزارهایی فزاینده و مهم برای کشف و توسعه اهداف دارویی جدید انسانی تبدیل کند.

دو ترکیب ایده‌آل برای مدل‌های عملکردی مغز

طراحی مدلی که انواع زیادی از سلول‌ها را در خود جای داده است، چالش‌هایی را به همراه داشت که غلبه بر آنها سال‌ها طول کشید. از جمله مهم‌ترین آنها، شناسایی بستری بود که بتواند ساختار فیزیکی سلول‌ها را فراهم کند و از زیست‌پذیری آنها پشتیبانی کند. تیم تحقیقاتی از محیطی که سلول‌ها را در بافت طبیعی احاطه می‌کند، یعنی ماتریکس خارج سلولی (ECM)، الهام گرفتند. نوروماتریکس مبتنی بر هیدروژل miBrain، ECM مغز را با ترکیبی سفارشی از پلی‌ساکاریدها، پروتئوگلیکان‌ها و غشای پایه تقلید می‌کند که داربستی برای همه انواع سلول‌های اصلی مغز فراهم می‌کند و در عین حال توسعه نورون‌های عملکردی را ارتقا می‌دهد. ترکیب دوم نیز بسیار مهم خواهد بود: نسبت سلول‌هایی که منجر به واحدهای عصبی-عروقی عملکردی می‌شوند. نسبت‌های واقعی انواع سلول‌ها در چند دهه گذشته مورد بحث بوده است، حتی روش‌های پیشرفته‌تر نیز فقط راهنمایی‌های تقریبی ارائه می‌دهند، به عنوان مثال ۴۵ تا ۷۵ درصد برای الیگودندروگلیا از کل سلول‌ها یا ۱۹ تا ۴۰ درصد برای آستروسیت‌ها. محققان شش نوع سلول را از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی اهدایی بیمار توسعه دادند و تأیید کردند که هر نوع سلول کشت‌شده، سلول‌های مغزی طبیعی را به طور دقیق بازسازی می‌کند. این تیم تحقیقاتی به صورت تجربی تکرار کرد تا به تعادلی از انواع سلول‌ها برسند که منجر به واحدهای عصبی-عروقی عملکردی و با ساختار مناسب شود. این فرآیند پر زحمت به یک ویژگی مفید miBrains تبدیل می‌شود: از آنجا که انواع سلول‌ها به طور جداگانه کشت می‌شوند، می‌توان هر یک را از نظر ژنتیکی ویرایش کرد تا مدل حاصل برای تکرار حالت‌های خاص سلامت و بیماری تنظیم شود. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: طراحی بسیار مدولار، miBrain را متمایز می‌کند و کنترل دقیقی بر ورودی‌های سلولی، پیشینه‌های ژنتیکی و حسگرها ارائه می‌دهد همچنین ویژگی‌های مفیدی برای کاربردهایی مانند مدل‌سازی بیماری و آزمایش دارو.

کشف آلزایمر با استفاده از miBrain

برای آزمایش قابلیت‌های miBrain، محققان مطالعه‌ای را روی گونه ژنی APOE4 آغاز کردند که قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده ژنتیکی برای توسعه بیماری آلزایمر است. اگرچه یک نوع سلول مغزی، آستروسیت‌ها، به عنوان تولیدکننده اصلی پروتئین APOE شناخته می‌شوند، اما نقشی که آستروسیت‌های حامل گونه APOE4 در آسیب‌شناسی بیماری ایفا می‌کنند، به خوبی درک نشده است. miBrains به دو دلیل برای این کار مناسب بودند. اول از همه، آنها آستروسیت‌ها را با انواع دیگر سلول‌های مغز ادغام می‌کنند، به طوری که تعاملات طبیعی آنها با سایر سلول‌ها قابل تقلید است. دوم، از آنجا که این پلتفرم به تیم اجازه می‌داد انواع سلول‌ها را به صورت جداگانه ادغام کند، آستروسیت‌های APOE4 می‌توانستند در کشت‌هایی که همه انواع سلول‌های دیگر حامل APOE3 بودند، مورد مطالعه قرار گیرند، گونه‌ای ژنی که خطر آلزایمر را افزایش نمی‌دهد. این امر محققان را قادر ساخت تا سهم آستروسیت‌های APOE4 در آسیب‌شناسی را جدا کنند. در یک آزمایش، محققان آستروسیت‌های APOE4 کشت شده به تنهایی را در مقابل آنهایی که در miBrains APOE4 کشت داده شده بودند، بررسی کردند. آنها دریافتند که فقط در miBrains، آستروسیت‌ها بسیاری از واکنش‌پذیری‌های ایمنی مرتبط با بیماری آلزایمر را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد محیط چند سلولی در این حالت نقش دارد. محققان همچنین پروتئین‌های مرتبط با آلزایمر، آمیلوئید و تائو فسفریله شده، را ردیابی کردند و دریافتند که miBrainهای تمام APOE4 آنها را انباشته می‌کنند، در حالی که miBrainهای تمام APOE3، همانطور که انتظار می‌رفت، این کار را نمی‌کنند. با این حال، در miBrainهای APOE3 با آستروسیت‌های APOE4، آنها دریافتند که miBrainهای APOE4 هنوز تجمع آمیلوئید و تائو را نشان می‌دهند.

تعامل آستروسیت‌های APOE4 با سایر انواع سلول‌ها

مطالعات قبلی، تداخل مولکولی با سلول‌های ایمنی میکروگلیا مغز را نشان داده‌اند. نکته قابل توجه این است که وقتی محققان miBrainهای APOE4 را بدون میکروگلیا کشت دادند، تولید تائو فسفریله شده آنها به طور قابل توجهی کاهش یافت. وقتی محققان miBrain های APOE4 را با محیط کشت ترکیبی از آستروسیت‌ها و میکروگلیاها ترکیب کردند، تاو فسفریله شده افزایش یافت، در حالی که وقتی آنها را با محیط کشت آستروسیت‌ها یا میکروگلیا به تنهایی ترکیب کردند، تولید تاو افزایش نیافت. بنابراین نتایج شواهد جدیدی ارائه داد که نشان می‌دهد ارتباط متقابل مولکولی بین میکروگلیا و آستروسیت‌ها در واقع برای آسیب‌شناسی تاو فسفریله شده ضروری است. در آینده، محققان قصد دارند ویژگی‌های جدیدی را به miBrains اضافه کند تا ویژگی‌های مغزهای فعال را دقیق‌تر مدل‌سازی کند، مانند استفاده از میکروفلوئیدیک برای افزودن جریان از طریق رگ‌های خونی یا روش‌های توالی‌یابی RNA تک سلولی برای بهبود پروفایل نورون‌ها. محققان انتظار دارند که miBrains بتواند اکتشافات تحقیقاتی و روش‌های درمانی را برای بیماری آلزایمر و فراتر از آن پیش ببرد.

پایان مطلب./