به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیوند مغز استخوان جان هزاران بیمار سرطان خون را نجات داده است، اما بیماری پیوند در مقابل میزبان یا GVHD همچنان یک عارضه ناتوان کننده و حتی تهدید کننده زندگی است. یک مطالعه جدید از مرکز سرطان فرد هاچینسون به میکروبیوم روده بیماران قبل از پیوند به عنوان بازیگر اصلی در ایجاد و شدت GVHD اشاره می‌کند. در این مطالعه که در Immunity منتشر شد، تیم تحقیقاتی از مدل‌های حیوانی GVHD و تحلیل‌های محاسباتی پیچیده برای شناسایی باکتری‌هایی که به تحریک GVHD کمک می‌کنند و سایرین که آن را سرکوب می‌کنند، استفاده کردند. داده‌های میکروبیومی از بیماران سرطان خون که پیوند مغز استخوان دریافت کرده‌اند نشان می‌دهد که برخی از گروه‌های باکتریایی مشابه ممکن است بر GVHD در افراد تأثیر بگذارند. بسیاری از مطالعات در مورد GVHD و میکروبیوم بر روی میکروبیوم پس از پیوند تمرکز می‌کنند. تحقیقات نشان می‌دهد که میکروبیوم قبل از پیوند می‌تواند کانون درمان‌ها برای کاهش شدت GVHD باشد. این کار به دانشمندان کمک می‌کند تا درک بهتری از نحوه توسعه GVHD داشته باشند و مطالعات ترجمه‌ای بیشتر را با هدف جلوگیری از این پیامد اغلب ویرانگر در کجا متمرکز کنند.

گره گشایی یک عارضه مرگبار پیوند

وقتی سرطان‌های خون مانند لوسمی بروز می‌کنند، گلبول‌های سفید خونی که باید با عفونت مبارزه کنند، راه خود را گم کرده‌ و بدرستی عمل نمی‌کنند و شروع به رشد خارج از کنترل کرده‌اند. مغز استخوان منبع سلول‌های ایمنی، گلبول‌های قرمز حامل اکسیژن و پلاکت‌های لخته‌ساز است. برای درمان سرطان خون، پزشکان هم سلول‌های ایمنی سرطانی و هم مغز استخوانی را که می‌توانند دوباره بازتولید کنند، از بین می‌برند و سلول‌های بنیادی خون اهدایی سالم را جایگزین می‌کنند که ریشه (پیوند) می‌کنند و خون و سیستم ایمنی جدید تولید می‌کنند. سلول‌های ایمنی اهداکننده دو کار انجام می‌دهند: آنها به جایگزینی سلول‌های ایمنی سرطانی کمک می‌کنند و به سلول‌های لوسمی طولانی‌مدت حمله می‌کنند که به عنوان اثر پیوند در مقابل لوسمی یا GVL شناخته می‌شود. متأسفانه، آنها گاهی اوقات با حمله به سلول‌های گیرنده سالم نیز باعث GVHD می‌شوند. علائم این وضعیت اغلب ناتوان کننده شامل استفراغ، اسهال، یرقان، بثورات پوستی و افزایش خطر عفونت است. شدت آن از خفیف تا کشنده متغیر است. GVHD حاد در عرض 100 روز پس از پیوند اغلب در مناطقی رخ می‌دهد که بدن با دنیای بیرونی ملاقات می‌کند و آن را دفع می‌کند، مانند روده و پوست. GVHD علت اصلی مرگ و میرهای بدون عود در بیماران پیوند مغز استخوان است و سالانه حدود 5500 بیمار به GVHD مبتلا می شوند. دانشمندان به طور کامل درک نمی‌کنند که چرا چنین است، اما مشخص شده است که میکروب‌هایی که این مناطق را خانه می‌نامند در بروز و شدت GVHD نقش دارند. اکنون دانشمندان می‌خواهند بفهمند که باکتری‌ها چگونه به سلول‌های ایمنی که آسیب می‌رسانند متصل می‌شوند. در یک مطالعه قبلی، محققان نشان دادند که به طور غیرمنتظره‌ای، سلول‌های اپیتلیال پوشاننده روده می‌توانند به سلول‌های ایمنی کمک کنند که برای القای GVHD نیاز دارند. این کار اهمیت یک مولکول ایمنی به نام اینترلوکین 12 را آشکار می‌کند. محققان این مطالعه دریافتند که سلول‌های اپیتلیال مولکولی به نام MHCII یا مجتمع اصلی سازگاری بافتی کلاس II را فعال می‌کنند که به آنها اجازه می‌دهد با سلول‌های ایمنی ارتباط برقرار کنند. آن ها مشاهده کردند موش‌هایی که بدون میکروبیوم بزرگ شده بودند، MHCII کمی در سلول‌های اپیتلیال روده خود داشتند و همچنین GVHD روده نداشتند، که نشان می‌دهد باکتری‌ها نقش اصلی را بازی می‌کنند.

باکتری ها می توانند به GVHD کمک کنند یا مانع آن شوند

سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: ما می‌دانستیم که میکروبیوم در ایجاد GVHD از طریق MHCII مهم است، اما نمی‌دانستیم کدام گونه باکتری درگیر است.کویاما برای کمک به او در کشف بازیکنان باکتریایی در GVHD از این واقعیت استفاده کرد که میکروبیوم روده توسط عوامل محیطی مانند غذا و آب شکل می‌گیرد. در دراز مدت، تغییر این عوامل باعث تغییر ساختار میکروبیوم می‌شود. این تیم موش‌های آزمایشگاهی یکسان را که توسط فروشندگان مختلف رشد کرده بودند مورد بررسی قرار دادند و دریافتند که موش‌هایی که در مکان‌های مختلف پرورش یافته‌اند، میکروبیوم‌های مختلف و سطوح مختلف MHCII در اپیتلیوم روده خود دارند و موش‌هایی با سطوح بالاتر MHCII روده GVHD شدیدتری دارند. برای محدود کردن گونه‌های باکتریایی که در ایجاد GVHD حاد از طریق MHCII نقش داشتند، محققان این مشکل را از هر دو طرف با افزودن باکتری‌ها و حذف آنها حل کردند. محققان از توالی ژنتیکی برای تجزیه و تحلیل گونه‌های باکتریایی موجود در موش‌های فروشندگان مختلف استفاده کردند. محققان مشاهده کردند که برخی از جنس‌های باکتری ظاهراً بیان MHCII را القا می‌‌کنند، در حالی که دیگران آن را سرکوب می‌کنند. سپس، آن‌ها موش‌هایی را با سطوح مختلف MHCII روده در همان قفس قرار دادند. این باکتری‌ها را بین موش‌ها منتقل می‌کند و توانستند مشاهده کنند که چگونه بیان MHCII را تغییر می‌دهد. پس از چهار هفته، موش‌های کم MHCII به موش‌هایی با MHCII بالا تبدیل شدند و محققان دریافتد که باکتری‌های القاکننده MHCII به میکروبیوم‌های روده منتقل شده‌اند. این تیم تحقیقاتی همچنین توانست با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های خاصی قبل از پیوند، باکتری‌های القاکننده و MHCII و GVHD را از بین ببرد. نتایج تحقیقات همچنین نشان داد که درمان موش‌ها با این آنتی‌بیوتیک‌ها همچنین باعث کاهش GVL، توانایی سلول‌های اهداکننده برای حمله به سلول‌های لوسمی باقی‌مانده می‌شود، هرچند شدیدتر از GVHD. در بیماران، GVL به جلوگیری از عود سرطان آنها کمک می‌کند، بنابراین استراتژی‌های درمانی باید مزایای کاهش GVHD را با خطر کاهش GVL و افزایش عود متعادل کنند. گروه دیگری قبلاً نشان داده بودند که باکتری‌های خاصی بیان MHCII را در سلول‌های اپیتلیال روده افزایش می‌دهند. پرسشی مطرح می‌شود که آیا باکتری های سرکوب کننده اثر عملکردی دارند یاخیر. این تیم با همکاری متخصص میکروبیوم، دو نوع باکتری سرکوبگر را پرورش دادند. محققان دو گروه از موش‌های با سطح بالای MHCII را با آنتی‌بیوتیک‌ها پیش درمان کردند تا بیشتر باکتری‌های القاکننده را از بین ببرد. دو هفته دوز روزانه با باکتری‌های سرکوبگر، MHCII اپیتلیال روده آنها را افزایش داد، در حالی که سطح MHCII در موش‌هایی که آنتی بیوتیک دریافت کردند اما باکتری سرکوبگر دریافت نکردند، برگشت. موش‌هایی که پس از درمان آنتی بیوتیکی باکتری‌های سرکوبگر را دریافت کردند، پس از پیوند نیز بهتر زنده ماندند.  محققان گروهی از داده‌های میکروبیومی را که از بیماران پیوند مغز استخوان قبل از پیوند در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering در شهر نیویورک گرفته شده بود، تجزیه و تحلیل کردند. در حالی که گونه‌های منفرد تفاوت زیادی بین موش‌ها و میکروبیوم‌های روده انسان داشتند، محققان همپوشانی مشخصی را بین جنس‌های باکتریایی مرتبط با GVHD در موش و انسان مشاهده کردند. به گفته سرپرست این تیم تحقیقاتی، مطالعات نشان دادند که قبل از پیوند، انسان‌ها نیز باکتری‌های مختلفی در میکروبیوت روده خود دارند که می‌توانند بر نتایج GVHD تأثیر بگذارند.

پنجره ای از فرصت

در حالی که یافته‌های تیم بر قدرت میکروبیوم در ترویج GVHD تاکید می‌کند، احتمالاً مدتی طول می‌کشد تا پزشکان بتوانند این اکوسیستم پیچیده را برای بهبود نتایج پیوند تعدیل کنند. اما با توضیح بیشتر اینکه چگونه تعاملات بین میکروبیوم و سلول‌های ایمنی دهنده و میزبان باعث تسریع GVHD می‌شود، کار محققان تعاملات و بازیگرانی کلیدی را نشان می‌دهد که می‌توانند تمرکز تحقیقات بیشتر در مورد اهداف درمانی و استراتژی‌های درمانی جدید شوند.کویاما افزود: هنوز چیزهای زیادی برای درک نحوه دستکاری میکروبیوم وجود دارد، اما کار ما نشان می‌دهد که میکروبیوم قبل از پیوند مکان مهمی برای تمرکز بر تحقیقات آینده است.

پایان مطلب./