یادداشت
کشف مسیری که خطر کمخونی را در سرطان کبد افزایش میدهد
پژوهشهای جدید نقش تغییرات ژنتیکی و اختلالات ایمنی در تشدید کمخونی مرتبط با سرطان کبد را آشکار میکند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در بررسیهای اخیر نشان دادهاند که برخی داروهای پرمصرف که برای کاهش التهاب و مدیریت درد استفاده میشوند، میتوانند با وجود تضعیف پاسخ التهابی فاز حاد، بیان هورمون هپسیدین را در سلولهای سرطانی کبدی به شکل قابل توجهی افزایش دهند. هپسیدین نقشی اساسی در تنظیم آهن بدن دارد و افزایش آن موجب محدود شدن جذب آهن از روده و حبس آهن در ذخایر سلولی میشود. این فرآیند میتواند مسیر ایجاد کمخونی مرتبط با التهاب را در بیماران مبتلا به سرطان کبد تشدید کند. اهمیت این یافته از آنجا ناشی میشود که بسیاری از بیماران سرطانی به دلیل درمانهای سنگین و شرایط عمومی بدن، نسبت به اختلالات آهن حساسیت زیادی دارند و افزایش ناخواسته هپسیدین میتواند شرایط درمانی آنان را دشوارتر کند.
مکانیسمهای زیستی پشت تغییرات هپسیدین
در تحلیل مولکولی انجامشده، پژوهشگران با بهرهگیری از پروتئومیکس و مدلسازیهای سیگنالدهی مشاهده کردند که داروهای مورد مطالعه مسیرهای وابسته به IL-6 را مهار میکنند، اما این مهار التهاب برخلاف انتظار باعث کاهش بیان هپسیدین نشده است. در عوض، فعال شدن پروتئینی مهارگر به نام SOCS3 سبب شده مسیرهای تنظیم هپسیدین همچنان فعال بمانند. این فعالسازی غیرمستقیم موجب بالا ماندن یا حتی افزایش بیشتر هپسیدین شده است. این الگوی سیگنالدهی در سلولهای سرطانی کبد شدت بیشتری دارد، زیرا این سلولها معمولاً تنظیم ژنتیکی متفاوتی نسبت به سلولهای سالم دارند و سریعتر به تغییرات مسیرهای التهابی پاسخ میدهند. این تغییرات تأیید میکنند که پاسخ تومور نسبت به التهاب و داروهای ضدالتهاب الزاماً مشابه بافت سالم نیست.
پیامدهای بالینی بر وضعیت آهن بیمار
افزایش هپسیدین بهطور مستقیم باعث کاهش خروج آهن از سلولها و محدود شدن انتقال آن به جریان خون میشود. درنتیجه، آهن در ذخایر بافتی باقی میماند و در خون در دسترس نیست؛ موضوعی که باعث ایجاد کمخونی یا تشدید آن در بیماران میشود. این وضعیت در سرطان کبد اهمیت ویژهای دارد زیرا بدن این بیماران معمولاً درگیر التهاب مزمن، اختلالات کبدی و کاهش توانایی تولید سلولی است. تجمع آهن در کبد میتواند بار اضافی بر سلولهای آسیبدیده وارد کند، درحالیکه کاهش آهن در خون باعث کاهش انرژی، اختلال در اکسیژنرسانی و کاهش تحمل بدن نسبت به درمانهای دیگر میشود. این نتیجه نشان میدهد که تجویز رایج داروهای ضدالتهاب باید با دقت بیشتری در بیماران سرطانی انجام شود تا از ایجاد پیامدهای ناخواسته جلوگیری شود. تحقیقات مستقل در حوزه سرطان کبد و متابولیسم آهن پیشتر اشاره کرده بودند که سطح هپسیدین در برخی تومورهای کبدی نسبت به بافت طبیعی کاهش مییابد، اما این وضعیت ثابت نیست و تحت تأثیر مسیرهای سیگنالدهی متفاوتی قرار دارد. بررسیهایی در زمینه ارتباط آهن و بقا سلولی نشان دادهاند که هپسیدین میتواند نقش محافظتکننده در برابر مرگ سلولی داشته باشد و از طریق مسیر PERK مانع از آسیب گسترده به سلولهای کبدی شود. در مطالعات دیگر، ارتباط میان افزایش فاکتورهای التهابی مانند IL-6 و کاهش آهن آزاد نیز مشاهده شده است، اگرچه مقدار پروهپسیدین در خون گاهی شاخص دقیقی برای پیشبینی کمخونی نیست. مجموعه این دادهها نشان میدهد که تنظیم هپسیدین در سرطان کبد بسیار پیچیدهتر از بافت سالم است و اثرات داروها میتواند این پیچیدگی را بیشتر کند.
تحلیل اثرات سیستمی افزایش هپسیدین
فعالیت بیشازحد هپسیدین باعث کاهش جذب آهن در روده و محدود شدن انتقال آهن ذخیرهشده از کبد و ماکروفاژها به جریان خون میشود. این وضعیت بهصورت مستقیم منجر به کاهش تولید هموگلوبین و کند شدن بازسازی سلولهای خونی میشود. در بیماران سرطانی که معمولاً تحت شیمیدرمانی، رادیوتراپی یا مداخلات متعدد قرار دارند، این کاهش آهن میتواند آثار وسیعی بر تحمل درمان، کیفیت خواب، قدرت عضلانی و واکنش سیستم ایمنی داشته باشد. افزایش هپسیدین حتی در غیاب التهاب قابلتوجه نیز میتواند مسیر کمخونی را فعال نگه دارد، زیرا آهن آزاد تحت کنترل سختگیرانهتری قرار میگیرد. بنابراین، تغییرات ایجادشده توسط داروها فقط یک اثر جانبی موقتی نیست، بلکه میتواند در چرخه تنظیم آهن اختلال پایدار ایجاد کند.
نقش هپسیدین در بقای سلولهای کبدی
مطالعاتی که بر نقش هپسیدین در محافظت از سلولهای کبدی تمرکز دارند، نشان دادهاند که این هورمون با مهار مسیرهای استرس سلولی میتواند از آپوپتوز جلوگیری کند. این موضوع در آسیبهای حاد کبدی و در روند فیبروز اهمیت دارد. در مدلهای آزمایشگاهی، کاهش بیش از حد هپسیدین با تشدید آسیب سلولی همراه بوده است. بنابراین، افزایش هپسیدین ناشی از داروهای ضدالتهاب ممکن است از یک سو باعث کمخونی شود، اما از سوی دیگر ممکن است اثراتی بر چرخه بقا سلولهای سرطانی نیز داشته باشد. این اثر دوگانه نیازمند بررسی بیشتری است تا مشخص شود آیا هپسیدین در این شرایط به رشد تومور کمک میکند یا مانع از آسیب شدیدتر بافتی میشود. پاسخ بیماران سرطانی به داروهای ضدالتهاب میتواند بسته به وضعیت پایهای آهن، شدت التهاب، نوع تومور و توانایی کبد متفاوت باشد. افرادی که از قبل دچار کمخونی هستند یا ذخایر آهن پایینی دارند، ممکن است حساسیت بیشتری به افزایش هپسیدین نشان دهند. درمقابل، بیمارانی که ذخایر آهن بالا دارند ممکن است در معرض خطر دیگری مانند تجمع آهن در کبد قرار گیرند. این تفاوتها نشان میدهد که برنامهریزی درمانی برای همه بیماران نمیتواند یکسان باشد و پایش دقیق سطح هپسیدین، آهن و فریتین میتواند به تصمیمگیری بهتر کمک کند. پژوهشگران تأکید میکنند که ارزیابی دقیق وضعیت آهن قبل از تجویز داروهای ضدالتهاب در بیماران مبتلا به سرطان کبد میتواند خطر کمخونی را کاهش دهد. همچنین پیشنهاد میشود که در صورت نیاز، مسیرهای تنظیم هپسیدین هدف دارویی قرار گیرند؛ بهویژه مسیرهای وابسته به BMP که میتوانند در کنترل میزان هپسیدین مؤثر باشند. استفاده از مهارکنندههای این مسیر در مطالعات مدلسازی نشان داده شده که میتواند افزایش ناخواسته هپسیدین را کاهش دهد و درعینحال اثرات ضدالتهابی داروها را حفظ کند. نظارت دورهای بر سطح آهن و هموگلوبین، بهخصوص در بیمارانی که تحت درمانهای فشرده قرار دارند، یک ضرورت بالینی محسوب میشود. این نتایج میتواند به بازنگری در پروتکلهای درمان درد در بیماران سرطانی منجر شود. پزشکان میتوانند بسته به شرایط فرد، دارویی انتخاب کنند که کمترین اثر را بر مسیرهای مرتبط با هپسیدین داشته باشد. همچنین بهکارگیری الگوریتمهای پیشبینیکننده مبتنی بر دادههای آزمایشگاهی میتواند به درک بهتر این مسأله کمک کند که کدام بیمار بیشتر در معرض خطر افزایش هپسیدین و کمخونی قرار دارد. استفاده از مدلهای ریاضی ارائهشده در این پژوهش میتواند در طراحی درمانهای ترکیبی آینده مورد استفاده قرار گیرد تا ضمن کنترل التهاب، از آسیب به متابولیسم آهن جلوگیری شود. در این مسیر، پژوهش روی بیماران واقعی و آزمون اثر مداخلات جدید میتواند نقش تعیینکنندهای داشته باشد.
پایان مطلب./