به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مطالعه جدید روشن می‌کند که چرا ایمونوتراپی همیشه در انواع خاصی از سرطان کار نمی‌کند. این مطالعه بر درک این موضوع تمرکز دارد که چرا برخی از تومورها قادر به پاسخگویی به محاصره ایست بازرسی ایمنی (ICB) نیستند. درمان سرطان، یک ایمونوتراپی تایید شده است که از قدرت سیستم ایمنی بیمار برای هدف قرار دادن و از بین بردن سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند. ایمونوتراپی چشم انداز درمان بسیاری از سرطان ها را متحول کرده است، به ویژه سرطان هایی که دارای بار جهشی تومور بالا(TMB)  هستند. جهش‌های سوماتیک می‌توانند نئوآنتی‌ژن‌هایی تولید کنند که قادر به برانگیختن پاسخ‌های سلول T خاص تومور هستند، و به طور گسترده اعتقاد بر این است که افزایش TMB، تومورها را مستعد حمله ایمنی پس از درمان ICB می‌کند.

در واقع، متاآنالیزهای متعدد سرطان، نشان داده که TMB یکی از قوی ترین پیش‌بینی کننده‌های پاسخ ICB است که منجر به تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) پمبرولیزوماب (ضد PD-1) برای همه تومورها، تنها بر اساس TMB بالا هستند. به طور خاص، تومورهای دارای نقص ترمیم عدم تطابق (MMRd) با برخی از بالاترین TMB های مشاهده شده در سرطان (هیپرجهش) و نرخ پاسخ قابل توجه به pembrolizumab مرتبط است. با این حال، بیش از نیمی از بیماران مبتلا به تومورهای MMRd به طور پایدار پاسخ نمی‌دهند و TMB پاسخ دهندگان را طبقه بندی نمی‌کند. این امر بر نیاز حیاتی برای درک عواملی فراتر از TMB تاکید می‌کند. همچنین مطالعات متناقضی وجود دارد که نشان می‌دهد TMB یک نشانگر زیستی ناقص پاسخ ایمونوتراپی است و استدلال می‌کند که تایید FDA از پمبرولیزوماب به تنهایی بر اساس TMB ممکن است بسیار گسترده باشد. به طور خاص، TMB مقدار محدود و بدون ارزش پیش‌بینی اضافی را در زیرمجموعه‌های خاصی از سرطان که دارای نرخ بالایی از پاسخ به ICB هستند، مانند موارد با MMRd ارائه می‌دهد. نرخ پاسخ بین 15٪ تا 60٪ است، اما هنوز مشخص نیست که چرا برخی از بیماران به درمان پاسخ نمی‌دهند. درک آنچه در سطح سلولی اتفاق می‌افتد می‌تواند به پزشکان کمک کند تا پیش‌بینی کنند که کدام بیماران به احتمال بیشتری پاسخ می‌دهند و تصمیمات درمانی را راهنمایی می‌کنند. شناخته شده است که ICB در تومورهای دارای نقص ترمیم عدم تطابق DNA (MMRd) موثرتر است، اما هنوز فقط نیمی از تومورهای MMRd به ICB پاسخ می‌دهند و در میان پاسخ دهندگان، متاسفانه بسیاری از با عود بیماری مواجه خواهند شد. این مطالعه به مکانیسم‌های پیچیده پاسخگویی به ICB در بیماران مبتلا به تومورهای MMRd می‌پردازد.ICB با انسداد یک ایست بازرسی ایمنی عمل می‌کند، سیگنالی که توسط سلول‌های سرطانی برای جلوگیری از شناسایی تومور توسط سیستم ایمنی از طریق تعداد بالای جهش های موجود در این سلول‌های سرطانی مورد سوء استفاده قرار می‌گیرد. چنین جهش‌هایی می‌توانند به عنوان نشانه‌هایی عمل کنند که سیستم ایمنی را قادر می‌سازد تومور را شناسایی و با آن مبارزه کند. در زمینه ICB، سیگنال‌های ضعیف‌تر جهش منجر به کاهش پاسخ به درمان می‌شود، زیرا سیستم ایمنی در یافتن و شناسایی سلول‌های سرطانی با مشکل‌ مواجه است. یافته های این مطالعه که در مجله Nature Genetics منتشر شده است، که نقش محوری ناهمگونی درون توموری را در این فرآیند برجسته می‌کند. این مطالعه مهمی است که بینش جدیدی در مورد عوامل کنترل کننده پاسخ‌ های ایمنی در برابر سرطان و اینکه چرا برخی از تومورها، به درمان‌های تحریک کننده سیستم ایمنی پاسخ نمی‌‌دهند، ارائه می‌دهد. برای درک بهتر مسئله محققان ذکر کردند، یکی از راه‌های تصویرسازی این است که جمعیتی را تصور کنید، که هر فرد یک چراغ قوه زرد در دست دارد. اگر همه چراغ قوه خود را روشن کنند، پرتو نور زرد را می‌توان از دور دید. به طور مشابه، هر چه تعداد سلول‌های دارای جهش‌های مشابه در تومور بیشتر باشد، سیگنال قوی‌تر و احتمال ایجاد پاسخ ایمنی بیشتر می‌شود.

با این حال، اگر هر فرد در جمعیت دارای چراغ قوه رنگی متفاوتی باشد، نور ساطع شده از جمعیت کمتر واضح است و سیگنال درهم می‌شود. به طور مشابه، اگر سلول‌های سرطانی دارای جهش‌های متفاوتی باشند، تشخیص سیگنال سخت‌تر می‌شود و سیستم ایمنی فعال نمی‌شود. ، بنابراین ICB کار نمی‌کند.

پاسخ ایمونوتراپی

ICB کارایی قابل توجهی در تومورهای با تعداد جهش بالا نشان داده است، به ویژه، این امر در مورد تومورهایی با نئوآنتی‌ژن‌های کلونال صدق می‌کند. نئوآنتی‌ژن کلونال زمانی اتفاق می‌افتد که جهش‌ های یکسان در تمام سلول‌های تومور وجود داشته باشد. با وجود این، کمتر از نیمی از تومورهای MMRd پاسخ طولانی‌مدتی به ICB نشان می‌دهند که چالشی مهم در بهینه‌سازی درمان است. این مطالعه مکانیسم‌های مولکولی ایجاد مقاومت در برابر ICB را در تومورهای MMRd تشریح می‌کند و نشان می‌دهد که ناهمگونی درون توموری (طیف گسترده‌ای از جهش‌ها در سراسر تومور پخش می‌شوند) پاسخ ایمنی را تضعیف کرده و منجر به کاهش اثربخشی درمان ICB می‌شود. هدف مطالعه انجام شده، این بود که معمایی را کشف کند که چرا برخی از تومورها، که باید به ایمونوتراپی پاسخ دهند، پاسخ نمی‌دهند. محققان در مورد تومورهای موجود در این مطالعه ذکر کردند شکی نیست که این تومورها MMRd هستند، اما پاسخ نمی‌دهند. این یک نتیجه منفی عمیقا جالب است، که با مطالعه مکانیسم‌های پشت این مقاومت، می‌توان راه را برای توسعه استراتژی‌های درمانی مؤثرتر و شخصی‌شده‌تر هموار نمود.

بهبود شیوه‌های بالینی

یافته‌های این مطالعه ابزاری را برای شناسایی بیمارانی که احتمال بیشتری از درمان ICB دارند، فراهم می‌کند و نیاز به رویکردهای درمانی شخصی‌شده را برجسته می‌کند. در تحقیقات حاضر، محققان از مدل‌های موشی استفاده کردند تا نشان دهند که غیرفعال کردن MMR برای بهبود پاسخگویی بیمار به ICB کافی نیست. محققان این مطالعه افزودند درک ما از سرطان همیشه در حال بهبود است و این منجر به نتایج بهتری برای بیماران می‌شود. نرخ بقا پس از تشخیص سرطان به لطف تحقیقات پیشرفته و مطالعات بالینی در بیست سال گذشته به طور قابل توجهی بهبود یافته است. سرطان در هر بیمار متفاوت است و به یک رویکرد مناسب تشخیصی و درمانی نیاز دارد. پزشکی شخصی باید تحقیقات جدیدی را در نظر بگیرد که به بیماران کمک کند.

دسترسی به داده‌های بالینی

این مطالعه از مدل‌های پیش‌بالینی، از جمله مدل‌های موش و رده‌های سلولی، و همچنین داده‌های کارآزمایی بالینی از بیماران سرطان روده بزرگ و معده برای مطالعه و تجزیه و تحلیل پاسخ‌های تومور به ICB استفاده کرد. با استفاده از داده‌های بالینی، محققان مشاهده کردند که تومورهای کولون و معده با سیگنال جهشی ناشی از ناهمگونی درون توموری، حساسیت کمتری نسبت به درمان ICB نشان می‌دهند. این یافته همچنین نشان می ‌دهد که شناسایی سطح قدرت سیگنال در تومورهای فردی می‌تواند به پیش بینی پاسخ بیمار به ICB در کلینیک کمک کند. کمبود ترمیم عدم تطابق DNA (MMRd) با بار جهشی تومور (TMB) و حساسیت به درمان در مسدود کردن ایست بازرسی ایمنی (ICB) مرتبط است. با این وجود، اکثر تومورهای MMRd به طور بادوام به ICB پاسخ نمی‌‌دهند و سؤالات مهم در مورد نظارت ایمنی و TMB در این تومورها باقی می‌ماند. در مطالعه حاضر، مدل‌های موشی سرطان ریه و روده بزرگ MMRd مورد بررسی قرار گرفت. با کمال تعجب، این مدل‌ها افزایش نفوذ سلول‌های T یا پاسخ ICB را نشان نمی‌دهند، که نشان داده شد، این نتیجه ناهمگنی قابل‌توجه درون توموری جهش‌ها است. علاوه بر این، محققان دریافتند که نظارت ایمنی ساختار کلونال را شکل می‌دهد، اما بار کلی نئوآنتی‌ژن‌ها را شکل نمی‌دهد، و پاسخ سلول‌های T در برابر نئوآنتی‌ژن‌های ساب کلونال کم‌رنگ می‌شود. در نهایت، محققان نشان دادند که بار نئوآنتی‌ژن کلونال، اما نه ساب کلونال، پاسخ ICB را در کارآزمایی‌های بالینی سرطان معده و کولورکتال MMRd پیش‌بینی می‌کند. این نتایج، زمینه مهمی را برای درک فرار سیستم ایمنی در سرطان‌های با TMB بالا فراهم کرده و پیامدهای عمده‌ای برای درمان‌هایی با هدف افزایش TMB دارد. یکی از چالش‌های اصلی این مطالعه دسترسی به داده‌های کارآزمایی بالینی بود که بار دیگر نشان می‌دهد که چقدر مهم است که داده‌های تحقیقاتی از طریق مکانیسم‌های امن، قابل دسترس باشند تا بتوان از آنها برای کشف بینش‌های جدید به منظور بهبود  بیماری استفاده کرد.

پایان مطلب./