به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، Notch یک تنظیم کننده حیاتی برای رشد اسکلتی است، اما نقش آن در بازسازی اسکلت بزرگسالان نامشخص است. بنابراین Notch یک هدف درمانی بالقوه برای شرایط از دست دادن استخوان، از جمله پوکی استخوان است. در همین راستا این مطالعه که توسط محققان دانشکده پزشکی گروسمن نیویورک انجام شد، نشان داد که مسدود کردن مسیر سیگنال‌دهی به نام Notch در سلول‌های بنیادی اسکلتی باعث "افزایش گسترده" در توده استخوانی و بازیابی توانایی از دست رفته در ترمیم استخوان در طول پیری می‌شود. نتایج این مطالعه حول سلول‌های بنیادی نابالغ می‌چرخد که توانایی بالغ شدن به بیش از یک نوع سلول را دارند. استخوان از جمله بافت‌هایی است که مجموعه‌ای از سلول‌های بنیادی را تا بزرگسالی در دسترس نگه می‌دارد و آماده تبدیل شدن به سلول‌های جایگزین است تا بافت سالم را حفظ کرده و استخوان‌های شکسته را ترمیم ‌کند. محققان می‌گویند سلول‌های بنیادی و پیش ساز اسکلتی یا SSCP ها در مغز استخوان این ظرفیت را دارند که به سلول‌های استخوان ساز جدیدی به نام استئوبلاست یا سلول‌های چربی ساز به نام سلول‌های چربی تبدیل شوند. مطالعات گذشته نشان داده است که با افزایش سن بافت‌های اسکلتی، چنین سلول‌هایی بیشتر به سلول‌هایی تبدیل می‌شوند که چربی می‌سازند تا استخوان. با این حال، سیگنال‌های سلولی درگیر در کار فعلی نامشخص بودند. این کار جدید که در Bone Research، مجله Nature منتشر شد.

استخوان زایی سلول‌های بنیادی در پیری

مشخصه پیری کاهش ظرفیت استخوان زایی سلول‌های بنیادی و پیش ساز اسکلتی (SSPCs) است که بلوک‌های ساختمانی برای هموستاز و ترمیم استخوان هستند. زوال اسکلت، مانند پوکی استخوان و استئوپنی، یکی از شایع‌ترین علل اختلالات مرتبط با سن است. درمان‌های کنونی برای پوکی استخوان، استئوکلاست را هدف قرار می‌دهد، زیرا تحلیل استخوان را کاهش می‌دهد، و سبب رسوب ماتریکس استخوان می‌شود. بنابراین تا کنون هیچ روش درمانی برای نجات یا حفظ عملکرد استخوان زایی SSPCهای پیر برای تقویت عملکرد آنابولیک اسکلت وجود نداشته است. از سویی دیگر همزمان با از دست دادن استخوان در سالمندان، افزایش متقابلی در بافت چربی مغز استخوان (BMAT) وجود دارد. BMAT سیگنال های مهار کننده استخوان را ترشح می‌کنند که مانع هموستاز استخوان و بازسازی استخوان می‌شود و فنوتیپ پیری را نیز تشدید می‌کند. انحطاط چربی مغز استخوان همچنین با بیماری‌های بی‌شماری از جمله دیابت، سرطان و خون‌سازی به خطر افتاده مرتبط است. بنابراین با افزایش سن برای افزایش طول عمر، حفظ یکپارچگی اسکلتی و افزایش کارایی درمان شکستگی در سلول‌های بنیادی ضروری است. SSPCها که توسط گیرنده لپتین (Lepr) مشخص می‌شوند، سلول‌های بنیادی دارای قابلیت خودبازسازی در مغز استخوان هستند که هم استئوبلاست‌ها و هم سلول‌های چربی را ایجاد می‌کنند. به موجب آن SSPCهای مسن، استئوبلاست‌های کمتر و سلول‌های چربی بیشتری تولید می‌کنند، با این حال، مکانیسم‌های مولکولی که این سوئیچ سرنوشت سلول را هدایت می‌کنند هنوز تا حد زیادی ناشناخته هستند.

معرفی پروتئین Ebf3 به عنوان یک هدف دارویی

 با بررسی دقیق ژن‌های بیان شده در SSCP موش‌ها در زمان پیری، این گروه متوجه شد که مسیر Notch به طور غیرعادی فعال می‌شود و سلول‌ها را به سمت سرنوشتی سوق می‌دهد که باعث افزایش انحطاط چربی از مغز استخوان می‌شود. هنگامی که نویسندگان موش‌ها را مهندسی ژنتیکی کردند که فاقد نیکاسترین شوند،  این ژن بخش اصلی واکنش زنجیره‌ای سیگنالینگ Notch است، توانستند سلول‌های بنیادی را به مسیر سلولی استخوان‌ساز بازگردانند و استخوان‌سازی را «حتی فراتر از آنچه در موش‌های جوان مشاهده می‌شود» افزایش دهند. سیگنالینگ Notch که در بسیاری از مسیرهای سلولی بافته شده است، هدف خوبی برای درمان دارویی نیست، اما نویسندگان مطالعه پروتئینی به نام Ebf3 را مشخص کردند که سیگنال Notch را به جلو می‌برد و می‌تواند توسط داروها مورد هدف قرار گیرد. فیلیپ لیخت، نویسنده مقاله، MD، PhD، دانشیار راج-سوبتی-منون در دپارتمان جراحی ارتوپدی و زیست شناسی سلولی در NYU Langone Health  می‌گوید: یافته‌های ما نشان می‌دهد که ناچ در سلول‌های بنیادی اسکلتی با افزایش سن غیر طبیعی می‌شود و مسدود کردن آن از انحطاط اسکلتی مرتبط با افزایش سن جلوگیری می‌کند. برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های بنیادی بالغ به‌عنوان منبعی از سلول‌های استخوان‌ساز در افراد مبتلا به بهبودی، پتانسیل درمانی عمیقی دارد و ما امیدواریم که در مطالعات آتی Ebf3 به عنوان یک هدف دارویی در پیشگیری از پوکی استخوان، ارزش آن را تأیید کنیم.

 کشف مکانیسم حفظ استخوان سازی در پیری

پیری با از دست دادن توانایی سلول‌های بنیادی برای تبدیل شدن به سلول‌های استخوان‌ساز همراه می‌شود و زوال اسکلتی مرتبط از شایع‌ترین علل اختلالات مرتبط با سن است. به گفته نویسندگان، تا به امروز، هیچ روش درمانی برای نجات یا حفظ عملکرد استخوان سازی درSSPC های پیر وجود نداشته است. به این ترتیب، آنها می‌گویند که برای افزایش طول عمر سالم، شفاف سازی مکانیسم‌هایی که باعث تغییر استخوان به چربی در اسکلت می‌شود ضروری است. برای مقابله با این چالش، تیم تحقیقاتی از تکنیکی به نام توالی‌یابی RNA تک سلولی استخوان‌های موش جوان و مسن استفاده کرد تا نشان دهد که سیگنال‌دهی Notch درSSPCها در طول پیری افزایش می‌یابد. اطلاعات ژنتیکی در «حروف» مولکولی زنجیره‌های DNA، که در مسیر تبدیل شدن به پروتئین‌هایی که سیگنال‌ها و ساختارهای سلولی را می‌سازند، به تکه‌های RNA تبدیل می‌شوند، ثبت می‌شوند. فن‌آوری‌های توالی‌یابی با قابلیت جدیدتر بررسی فعالیت ژنتیکی بر اساس پروفایل‌های RNA در سلول‌های منفرد، ترتیب حروف ژنتیکی را در عملکرد تغییرات مرتبط با بیماری‌ها را نشان می‌دهد، این امر به تیم تحقیقاتی دید نزدیک تری از تفاوت‌های سلولی در SSPC ها با افزایش سن آنها ارائه کرده است.

 اهمیت سیگنال‌دهی Notchدر سایر بافت‌ها و اندام‌ها

Leucht اضافه می‌کند که سیگنال‌دهی Notch برای رشد بسیاری از بافت‌ها در رحم مهم است، اما پس از آن سرکوب می‌شود تا عملکرد بافت بالغ سالم را فعال کند. بیماری‌هایی مانند سرطان و روند پیری با فعال شدن مجدد غیرعادی فرآیندهای رشدی مرتبط هستند، جایی که سیستم‌های ژنتیکی (هتروکروماتین) که دسترسی به ژن‌های خاص را مسدود می‌کنند، از بین می‌روند. بنابراین، یافته‌های مطالعه حاضر مبنی بر اینکه ژن‌های مربوط به Notch به‌طور غیرعادی تنظیم می‌شوند، می‌تواند مکانیسم‌های بیماری را در پس اشکال زوال که در سایر بافت‌ها و اندام‌ها مشاهده می‌شود، آشکار کند.

کشف راه‌های درمانی بالقوه برای غلبه بر کاهش استخوان‌سازی

لیندسی رمارک، نویسنده اول، MD، PhD، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه Leucht می‌گوید: "به عنوان یک کارآموز در حال رشد در جراحی ارتوپدی، من شیفته ماشین‌های مولکولی و سلولی هستم که سرنوشت سلول‌های بنیادی اسکلتی را کنترل می‌کنند." "دانش تازه به دست آمده ما راه‌های درمانی بالقوه ای را برای غلبه بر کاهش استخوان‌های مرتبط با افزایش سن با دستکاری عوامل پایین دستی برای سیگنال دهی Notch در این سلول‌های بنیادی باز می‌کند."

پایان مطلب/.