به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، همه پروتئوم‌ها حاوی پروتئین‌ها و بخش‌های پلی پپتیدی هستند که ساختار سه بعدی مشخصی را تشکیل نمی‌دهند، اما از نظر بیولوژیکی فعال هستند – این بخش‌ها به نام پروتئین‌ها و مناطق با اختلال ذاتی (IDPs و IDRs) نام دارند. اما مناطق با اختلال ذاتی (IDRs) در پروتئین‌ها معمولاً از نظر عملکردی به اندازه بخش‌های ساختاری مهم در نظر گرفته نمی‌شوند. با این حال، آشکار می‌شود که هر دو منطقه ساختار یافته و بی نظم برای مجموعه عملکردهای پروتئین ضروری هستند. مطابق کتاب‌های درسی، پروتئین‌ها با تا شدن به شکل‌های سه‌بعدی پایدار کار می‌کنند که مانند بلوک‌های لگو، دقیقاً با سایر مولکول‌های زیستی مطابقت دارند. با این حال، تقریباً نیمی از پروتئین‌ها دارای تکه‌های رشته‌ای و بدون ساختار هستند که به آن‌ها «مناطق بی‌نظم ذاتی» یا «IDR» می‌گویند. از آنجایی که IDR ها هندسه‌های پویاتر و «همراه با تغییر شکل» دارند، زیست شناسان عموماً فکر می‌کنند که نمی‌توانند به اندازه همتایان تا شده خود با دیگر مولکول‌های زیستی تناسب داشته باشند، و به همین دلیل، فرض می‌کنند که این اشکال رشته مانند ممکن است به طور قابل توجهی به عملکرد کلی پروتئین کمک کنند.

نقش IDRها در  فرآیندهای ضروری سلول

IDR مناطق که تا 50 درصد از پروتئوم انسان را تشکیل می‌دهند  و به ویژه در پروتئین‌های هسته‌ای غنی شده اند. به جای یک ساختار منفرد، IDR ها توسط مجموعه‌های ساختاری ناهمگن تعریف می‌شوند. که منجر به تعاملات با واسطه IDR می‌شوند. پروتئین‌ها و نواحی ذاتاً بی‌نظم IDRs فاقد ساختار ثالثی پایدار هستند اما مجموعه‌ای از عملکردهای بیولوژیکی متنوع را انجام می‌دهند. احتمالاً اولین توسعه این مفهوم در سال 1940 توسط Pauling انجام شد. با این حال، انجمن‌هایی که توسط IDR‌های خاص هدایت می‌شوند، نقش مهمی در تشکیل میعانات بیومولکولی دارند، که مناطقی با غلظت پروتئین بالا هستند که از طریق فرآیند جداسازی فاز مایع-مایع (LLPS) یا انتقال فاز مرتبط تشکیل شده‌اند. IDR ها و نقش آنها در هدایت LLPS در جنبه‌های مختلف سازمان هسته ای دخیل هستند، اما هنوز نقش بسیاری از آنها مشخص نیست، به ویژه در زمینه بازسازی کروماتین‌ها. در همین راستا درمطالعه‌ی کنونی، یک همکاری چند نهادی نشان داده است که چگونه IDR‌ها یک جنبه کلیدی زیست شناسی سلولی را کنترل می‌کنند. یافته‌های مطالعه آنها که در مجله Cell منتشر شده است، نشان می‌دهد کهIDR ها برهمکنش‌های خاص و مهمی دارند که نقش مرکزی در تنظیم کروماتین و بیان ژن، فرآیندهای ضروری در هر سلول زنده ایفا می‌کنند. برای این کار ابتدا محققان بر روی نواحی نابسامان کمپلکس cBAF انسانی تمرکز کردند، گروهی چند جزئی از پروتئین‌ها در هسته که برای باز کردن DNA مارپیچ متراکم درون سلول‌ها به نام کروماتین کار می‌کند و ژن‌های موجود در امتداد DNA را قادر می‌سازد تا بیان شده و به پروتئین تبدیل شوند. جهش در IDRهای یک خانواده از زیرواحدهای cBAF، ARID1A و ARID1B، که در سرطان و اختلالات رشد عصبی بسیار شایع هستند، بازسازی کروماتین و بیان ژن را از بین می‌برند، این خود نشان می‌دهد IDR‌ها جز چیزهای بی‌اهمیت نیستند.

مکانیسم عملکرد IDR‌ها

به طور خاص، این مطالعه نشان داد که IDR ها قطرات کوچکی به نام میعانات تشکیل می‌دهند که از مایع سلولی اطراف جدا می‌شوند، درست مانند قطرات روغن در آب. فعل و انفعالات خاصی که در این میعانات اتفاق می‌افتد به پروتئین‌ها و دیگر مولکول‌های زیستی اجازه می‌دهد تا در مکان‌های خاصی برای انجام فعالیت‌های سلولی تجمع کنند. در حالی که دانشمندان نشان داده‌اند که چگالش‌ها وظایف بی‌شماری را انجام می‌دهند، مشخص نیست که آیا این قطرات مایع خاص نقشی در بازسازی کروماتین دارند یا خیر، یا اینکه آیا توالی‌های اسید آمینه خاص آن‌ها عملکرد خاصی دارند یا خیر.

بررسی اثرات جهش‌های مختلف در IDRs ARID1A/B

در همین راستا محققانی از پرینستون، موسسه سرطان دانا-فاربر و دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس با یکدیگر همکاری کردند تا اثرات جهش‌های مختلف در IDRs ARID1A/B بر توانایی کمپلکس پروتئین cBAF برای تشکیل میعانات و جذب پروتئین‌های شریک مورد نیاز برای ژن را مطالعه کنند.  برخی از جهش‌های مورد بررسی در این مطالعه در سرطان یا اختلالات رشد عصبی نقش دارند. نتایج این مطالعه بینش‌هایی را در مورد اینکه چگونه این جهش‌ها باعث می‌شوند فرآیندهای سلولی به‌هم ریخته شوند، ارائه می‌کنند و می‌توانند مبنایی برای استراتژی‌های درمانی جدید باشند. ایمی استروم، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: "برای اولین بار، ما نشان دادیم که مناطق بی نظم ذاتی برای عملکرد یک مجتمع کلیدی بازسازی کروماتین، مجتمع cBAF، از اهمیت اساسی برخوردار هستند."یافته‌های ما باید به طور کلی برای شناخت بهتر IDR ها قابل استفاده باشد و می‌تواند پیامدهای مهمی برای چگونگی انجام هر کاری در سلول‌ها داشته باشد."

بررسی اساس تغییرات خاص در آمینو اسید

استروم به همراه آجینکیا پاتیل، دانشجوی سابق دکترا در دانشکده پزشکی هاروارد، نویسنده اصلی هستند. استروم یک محقق فوق دکترا در آزمایشگاه نویسنده ارشد کلیفورد برانگوین، پروفسور ژوئن K. Wu '92 در پرینستون و مدیر مؤسسه مهندسی زیستی Omenn-Darling است. و پاتیل در آزمایشگاه سیگال کادوچ، نویسنده ارشد، دانشیار سرطان شناسی کودکان در انستیتو سرطان دانا-فاربر و دانشکده پزشکی هاروارد، که آزمایشگاهش علاقه دیرینه ای به بازسازی کروماتین در سلامت و بیماری انسان دارد، کار کردند. پاتیل می‌گوید: «درجه‌ای که حتی آشفتگی‌های ظریف مرتبط با بیماری در توالی‌های IDR عملکرد این بازسازی‌کننده کروماتین اصلی را در امتداد ژنوم تغییر می‌دهد، شگفت‌انگیز بود و ما را بر آن داشت تا اساس تغییرات خاص را تا دستور زبان آمینو اسید بررسی کنیم.»

هدف‌گیری درمانی میعانات و ترکیبات آنها

Brangwynne که آزمایشگاهش توالی‌های نامنظم و نقش آنها در تشکیل میعانات را برای سال‌ها مورد مطالعه قرار داده است، گفت: "مناطق ذاتا بی نظم در فهرست وسیعی از پروتئین‌های انسان و سایر ارگانیسم‌ها وجود دارند، و آنها نقش اصلی را در فیزیولوژی و بیماری ایفا می‌کنند و ما تازه به اهمیت نقش آنها پی می‌بریم.  کادوچ گفت: «اکتشافات ما نه تنها به مکانیسم‌های کمپلکس‌های بازسازی کروماتین cBAF، که از اهداف اصلی در سرطان‌شناسی هستند، بلکه بر ماهیت ذاتی ویژگی این توالی در توالی‌های پروتئین IDR که تا به امروز ناشناخته هستند، تاکید می‌کند.» این یافته‌ها پایه‌های جدیدی را ارائه می‌کنند که ارتباط مهمی با هدف‌گیری درمانی میعانات و ترکیبات آنها دارد.

پایان مطلب/.