به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اینترلوکین 21 (IL-21)  یک سیتوکین پلیوتروپیک است که در چندین حالت خودایمنی بیش از حد تولید می‌شود. تهیه IL-21 از سلول‌های T کمک کننده فولیکولی یک جزء مهم کمک به سلول‌های T در مراکز ژرمینال (GC)  است و در چند سال اخیر شاهد تجدید علاقه به بیولوژی IL-21 در زمینه محیط GC بوده‌ایم. در حالی که بیش از یک دهه از IL-21 مشتق شده از سلول T می‌گذرد که بیان سلول‌های B لنفوم سلول B 6 فاکتور اصلی رونویسی GC (Bcl-6) را افزایش می‌دهد و باعث گسترش GC می‌شود، چندین مطالعه اخیر نشان داده‌اند که در مجموع بینش‌های جدید قابل‌توجهی در مورد چگونگی شکل‌دهی این سیتوکین به انتخاب، تکثیر و انتخاب سرنوشت GC سلول B ارائه داد. اکنون واضح است که IL-21 نقش مهمی در قطبش ناحیه‌ای GC با کمک به انتخاب مثبت سلول B GC ناحیه نور برای ورود به منطقه تاریک و همچنین با ترویج چرخه اینرسی منطقه تاریک وابسته به cyclin D3 ایفا می‌کند. در حالی که ثابت شده است که IL-21 می‌تواند با کمک به تولید سلول‌های ترشح کننده آنتی بادی (ASC)  به تعدیل خروجی GC کمک کند، مطالعات اخیر نشان داده است که چگونه قدرت سیگنال IL-21 انتخاب سرنوشت بین چرخه مجدد GC را شکل می‌دهد. هم ارائه IL-21 و هم حساسیت به این سیتوکین به خوبی در محیط GC تنظیم شده است، و اختلال در تنظیم این مسیر در تنظیمات خودایمنی می‌تواند آستانه انتخاب و تمایز سلول B مرکز ژرمینال را تغییر دهد و به طور بالقوه پاسخ‌های سلول B خود واکنشی را ارتقا دهد.

شناسایی IL-21 به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی ایمنی هومورال
IL-21 برای اولین بار توسط Ozaki و همکارانش که در تعدیل ایمنی هومورال دخیل بود نشان دادند IL-21 تمایز سلول‌های پلاسما و تولید آنتی بادی‌های تغییر کلاسه را به دنبال چالش آنتی ژن وابسته به T در موش به میزان زیادی افزایش می‌دهد. کاهش فرکانس سلول‌های B حافظه با تغییر کلاس و کاهش سطح IgG سرم در افراد مبتلا به کمبود IL-21  یا جهش‌های کاهش عملکرد IL-21R  تأیید می‌کند که IL-21 همچنین یک تنظیم‌کننده ضروری است. 

IL-21 گسترش GC را ترویج می‌کند و قطبش سلول B را شکل می‌دهد
در ابتدا پیشنهاد شد که IL-21 برای تمایز سلولی Tfh مورد نیاز است، با این حال، کار بعدی نشان داد که سلول‌های Tfh همچنان می‌توانند در حیوانات با سیگنال دهی معیوب IL-21 شکل بگیرند. با این وجود، نشان داده شده است که IL-21 از گسترش و نگهداری سلول Tfh پشتیبانی می‌کند و تأثیر قابل توجهی بر نسبت Tfh به سلول‌های T تنظیم کننده فولیکولی در GC گذرا و همچنین خودایمنی دارد. تأثیر عمیق تری از سیگنال دهی IL-21 در سلول‌های B دیده می‌شود. کار اخیر محققان اهمیت IL-21 را به عنوان یک تعدیل کننده کلیدی تکثیر اولیه سلول‌های B در طول پاسخ‌های ایمنی وابسته به سلول T تقویت کرده است.

IL-21 انتخاب مثبت سلول B را تنظیم می‌کند
ناحیه تاریک GC توسط سلول‌های GC B ناحیه روشن که سیگنال‌های انتخاب مثبت مبتنی بر میل ترکیبی مشتق از سلول Tfh را دریافت کرده‌اند بذر می‌شوند. سلول‌های GC B منطقه نور انتخاب شده مثبت بیان فاکتور رونویسی c-Myc را تنظیم می‌کنند و میزان دخول c-Myc با وسعت گسترش سلول B GC منطقه تاریک مرتبط است. بررسی‌های بیشتر در مورد فنوتیپ سلول‌های GC B منطقه نوری اخیراً انتخاب شده نشان داد که علاوه بر c-Myc، سلول‌های GC B منطقه نوری اخیراً انتخاب شده نیز بیان فاکتورهای رونویسی فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون 4 و زیپ لوسین پایه ATF مانند را تنظیم می‌کنند. فاکتور رونویسی BATF و فعال شدن مشخص مسیر mTORC1 را نشان می‌دهد.

IL-21 چرخه اینرسی سلول B GC را هدایت می‌کند
به دنبال انتخاب مثبت در ناحیه نور GC، سلول‌های GC B به محفظه منطقه تاریک GC منتقل می‌شوند، جایی که تحت تکثیر کلونال گسترده قرار می‌گیرند. نشان داده شده است که تعداد تقسیمات تکمیل شده توسط یک کلون GC B منطقه تاریک به طور مستقیم با مقدار c-Myc القا شده در طول انتخاب مثبت سلول B GC منطقه روشن متناسب است. با این حال، بیان پروتئین c-Myc گذرا است و تا حد زیادی با مهاجرت سلول‌های B GC به بخش تاریک منطقه از بین می‌رود که نشان می‌دهد عوامل پایین دست c-Myc به جای خود c-Myc مسئول هستند. 

قدرت سیگنال IL-21 تمایز سلول‌های B GC را تعدیل می کند
نقش IL-21 در ترویج تولید سلول‌های ترشح کننده آنتی بادی (ASC)  در پاسخ به آنتی ژن‌های وابسته به T مدت‌هاست که شناخته شده است. با این حال، آیا این اثر توسط IL-21 که باعث حفظ GC و افزایش ظرفیت تکثیر سلول B می‌شود، که هر دو با رشد سلول‌های پلاسما مرتبط بوده‌اند، به دست آمده است، یا اینکه آیا IL-21 می‌تواند به طور مستقیم به تمایز ASC کمک کند. برنامه in vivo به طور کامل درک نشده است.

تعامل بین IL-21 و IL-4 در تنظیم GC
شواهد رو به رشدی که IL-21 را به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی فرآیندهای GC مشخص می کند، سؤالاتی را در مورد اینکه آیا سایر سایتوکاین‌های مشتق شده از سلول Tfh ممکن است نقش مشابهی در مدولاسیون GC ایفا کنند، ایجاد کرده است. تعامل بین IL-21 و IL-4 مورد توجه ویژه‌ای قرار گرفته است زیرا هر دو سیتوکین به راحتی توسط سلول‌های Tfh در GC تولید می‌شوند و مشخص شده است که در حمایت از تولید آنتی بادی مشتق از GC هم افزایی دارند.
با این حال، علیرغم سطحی از همکاری بین IL-21 و IL-4 در حمایت از پاسخ‌های ایمنی هومورال، مطالعات روی نقش و تنظیم هر دو مسیر تفاوت‌های عمیقی را بین این دو سیتوکین مشتق از سلول Tfh نشان داده است. سیگنال دهی IL-21R در سلول‌های GC B به سمت یک القای قوی و در عین حال گذرا p-STAT3  دوباره هدایت می‌شود، که شباهت قابل توجهی بین پاسخ‌های سلول‌های GC B دارای کمبود IL-21R و STAT3 ایجاد می‌کند.

عدم تنظیم تولید IL-21 در خودایمنی
با توجه به اهمیت IL-21 در شکل دادن به تکثیر و سرنوشت سلول‌های B GC، بیان و حساسیت گیرنده به شدت کنترل شده آن، و تعامل پیچیده آن با سایر مسیرها، اختلال در تنظیم سیگنال IL-21 احتمالاً عواقب گسترده‌ای دارد. در این رابطه، سطوح بالا IL-21 با خودایمنی هم در انسان و هم در موش مرتبط است. در انسان، تولید بیش از حد IL-21 در شرایط خودایمنی متعدد از جمله دیابت نوع 1 ، آرتریت روماتوئید و لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) مشاهده شده است.
علاقه مجدد به زیست شناسی IL-21 پیشرفت‌های قابل توجهی در درک ما از تنظیم ایمنی هومورال وابسته به IL-21 داشته است. مجموعه‌ای از مطالعات بسیار تکمیلی اکنون به طور محکم IL-21 را به عنوان یک تنظیم کننده ضروری تشکیل ناحیه تاریک GC ثابت کرده است. علاوه بر این، گزارش‌های از دست دادن عمیق منطقه تاریک GC در حیوانات با سیگنال‌دهی معیوب IL-21 به طور جمعی به نزدیک کردن مشاهدات قبلی مربوط به اختلال در گسترش GC، نگهداری و کاهش بلوغ میل ترکیبی در IL-21-/- و IL-21R-/- کمک کرده است. نکته مهم این است که IL-21 اکنون به عنوان یک عامل کلیدی در انتخاب مثبت سلول B GC ناحیه نور برای ورود به محفظه منطقه تاریک و همچنین محرک اصلی چرخه اینرسی سلول B-GC منطقه تاریک شناخته شده است. علاوه بر کنترل پیشرفت فرآیند GC، قدرت سیگنال IL-21 به عنوان آستانه مرکزی تمایز ASC مشتق از GC مشخص شده است. این آخرین بینش‌ها در مورد مدولاسیون ایمنی تطبیقی وابسته به IL-21، زمینه مناسبی را برای کارهای آینده با هدف از بین بردن سهم تشدید تولید IL-21 در اختلالات ایمنی مشاهده شده در زمینه خودایمنی فراهم می‌کند. علاوه بر این، درک بهتر سیگنال‌های کنترل کننده تصمیمات سرنوشت سلول B ممکن است به توسعه استراتژی‌های واکسیناسیون بهتر کمک کند.
پایان مطلب/.