استفاده از مهارکنندههای چندکینازی میتواند با حفظ ویژگیهای شبهسلولهای بنیادی در سلولهای CAR-T، کارایی و پایداری این روش درمانی سرطان را بهبود بخشد.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلولهای T با گیرنده آنتیژن کایمریک (CAR-T)، یکی از پیشرفتهترین روشهای درمانی برای مقابله با سرطانهای مقاوم و پیشرفته هستند. در این روش، سلولهای T (یکی از اجزای سیستم ایمنی بدن) از بیمار گرفته شده و از طریق مهندسی ژنتیک به گونهای تغییر داده میشوند که بتوانند به طور مستقیم سلولهای سرطانی را شناسایی و نابود کنند. این سلولهای تغییر یافته به بدن بیمار بازگردانده میشوند و به دلیل داشتن گیرندههای خاص (CAR)، به سلولهای سرطانی متصل شده و آنها را تخریب میکنند. درمانهای مبتنی بر CAR-T تاکنون نتایج شگفتانگیزی در درمان برخی از سرطانهای خون مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) و لنفومها داشتهاند. بااینحال، چالشهایی نظیر کاهش کارایی بلندمدت، خستگی سلولها، و عوارض جانبی جدی همچنان مانع گسترش بیشتر این درمانها میشوند.
مطالعات اخیر در زمینه CAR-T
در مقالهای که در سال ۲۰۲۵ در مجله Nature Immunology منتشر کردند، یک رویکرد نوآورانه برای بهبود عملکرد سلولهای CAR-T معرفی شده است. این پژوهشگران با استفاده از یک صفحهنمایش دارویی گسترده، مهارکنندههای چندکینازی را شناسایی کردند که ویژگیهای شبهسلولهای بنیادی (stem-cell-like) را در سلولهای CAR-T حفظ میکنند.
ویژگیهای شبهسلولهای بنیادی و اهمیت آن
سلولهای CAR-T با ویژگیهای شبهسلولهای بنیادی میتوانند: مدت بیشتری زنده بمانند. توانایی تکثیر و افزایش تعداد خود را حفظ کنند. در برابر خستگی ناشی از حملات مداوم به سلولهای سرطانی مقاومت نشان دهند. عملکرد ضدتوموری طولانیتری داشته باشند.
مطالعات نشان داد که ترکیبی از مهارکنندههای UNC10225387B، UNC10225263A وUNC10112761A میتواند فراوانی سلولهای CAR-T با این ویژگیها را افزایش دهد. این سلولها در مدلهای حیوانی توانستند اثربخشی ضدتوموری بیشتری نشان دهند.
نقش مهارکنندههای کیناز در بهبود عملکرد CAR-T
کینازها آنزیمهایی هستند که در بسیاری از فرآیندهای سلولی، از جمله تکثیر و مرگ سلولی، نقش دارند. مهارکنندههای کیناز داروهایی هستند که فعالیت این آنزیمها را کنترل میکنند. در درمان سرطان، این مهارکنندهها اغلب برای توقف رشد سلولهای سرطانی استفاده میشوند. دراینپژوهش، مهارکنندهها بهگونهای انتخاب شدند که نه تنها فعالیت سلولهای سرطانی را کاهش دهند، بلکه ویژگیهای مفید سلولهای CAR-T را نیز حفظ کنند.
پتانسیل مهارکنندههای کیناز در درمان سرطانهای جامد
درحالیکه سلولهای CAR-T در درمان سرطانهای خونی موفقیتهای چشمگیری داشتهاند، درمان سرطانهای جامد همچنان با چالشهای بزرگی روبرو است. یکی از دلایل اصلی این چالشها، محیط سرکوبکننده تومورهای جامد است که مانع از فعالیت مطلوب سلولهای CAR-T میشود. استفاده از مهارکنندههای کیناز میتواند به بهبود نفوذ و عملکرد این سلولها در بافتهای جامد کمک کند. علاوهبراین، برخی از مهارکنندهها توانایی کاهش فعالیت مسیرهای سرکوبکننده سیستم ایمنی در محیط تومور را دارند و میتوانند به اثربخشی درمانهای CAR-T در سرطانهای جامد کمک کنند.
مطالعات تکمیلی
1. درمان ترکیبی با مهارکننده کیناز و سلولهای CAR-T
مطالعهای در سال ۲۰۱۸ نشان داد که ترکیب سلولهای CAR-T با مهارکننده کیناز کرنولانیب علیه لوسمی میلوئید حاد (AML) بسیار مؤثر است. این ترکیب باعث افزایش بیان گیرنده FLT3 در سلولهای سرطانی شد و توانایی سلولهای CAR-T را در هدفگیری دقیقتر افزایش داد.
2. کنترل فعالیت سلولهای CAR-T با داساتینیب
در سال ۲۰۱۹، پژوهشگران دریافتند که داروی داساتینیب میتواند مانند یک "سوئیچ" برای خاموش و روشن کردن سلولهای CAR-T عمل کند. این ویژگی به کنترل عوارض جانبی جدی، مانند سندروم آزادسازی سایتوکاین (CRS)، کمک میکند.
پیشرفت در مدیریت عوارض جانبی مرتبط با درمان CAR-T
عوارض جانبی جدی مانند سندروم آزادسازی سایتوکاین (CRS) و سمیتهای عصبی، همچنان یکی از نگرانیهای اصلی در درمان با سلولهای CAR-T هستند. این عوارض به دلیل فعالیت بیشازحد سیستم ایمنی و ترشح مقادیر زیادی سایتوکاین رخ میدهند که میتواند حتی خطر مرگ را به دنبال داشته باشد. یافتههای جدید نشان میدهند که استفاده از داروهای تنظیمکننده مانند مهارکنندههای کیناز، میتواند از شدت این واکنشها بکاهد. برخی از مهارکنندهها با تنظیم فعالیت مسیرهای سیگنالدهی خاص، از ترشح بیرویه سایتوکاینها جلوگیری کرده و واکنش ایمنی را به حالت متعادل درمیآورند. این راهکار، امکان ارائه درمان ایمنتر با سلولهای CAR-T را فراهم کرده و میتواند موانع موجود در استفاده گسترده از این درمان را برطرف کند.
چالشهای مرتبط با ماندگاری و تکثیر سلولهای CAR-T در بدن
یکی از بزرگترین چالشهای درمان با سلولهای CAR-T، محدودیت در ماندگاری و تکثیر این سلولها در بدن بیمار است. پس از تزریق، این سلولها به مرور زمان خسته میشوند و توانایی خود را برای تکثیر و حمله به سلولهای سرطانی از دست میدهند. این مشکل، بهویژه در سرطانهایی که نیاز به درمان طولانیمدت دارند، مانعی جدی ایجاد میکند. پژوهشهای اخیر نشان میدهد که مهارکنندههای کیناز میتوانند به تنظیم بهتر مسیرهای متابولیکی در سلولهای CAR-T کمک کنند و از خستگی زودرس آنها جلوگیری کنند. این تنظیم متابولیکی نه تنها به بهبود عملکرد سلولها کمک میکند، بلکه میتواند ماندگاری آنها را در بدن افزایش دهد، که این مسئله نقشی کلیدی در افزایش کارایی درمان دارد.
چالشها در درمانهای CAR-T
خستگی سلولها: سلولهای CAR-T پس از چندین حمله به سلولهای سرطانی، قدرت خود را از دست میدهند.
کاهش طول عمر سلولها: بسیاری از سلولهای CAR-T نمیتوانند به اندازه کافی زنده بمانند تا تأثیر درمانی خود را اعمال کنند.
عوارض جانبی: CRS و سمیتهای عصبی از مشکلات اصلی این روش درمانی هستند.
راهحلهای پیشنهادی
پژوهشهای مشابه نشان میدهد که با بهکارگیری مهارکنندههای کیناز، میتوان چالشهای فوق را تا حد زیادی برطرف کرد. حفظ ویژگیهای شبهسلولهای بنیادی در CAR-T به معنای درمان مؤثرتر و پایدارتر است. علاوهبراین، استفاده از داروهایی مانند داساتینیب، امکان کنترل فعالیت این سلولها را فراهم میکند.
نقش شخصیسازی درمانهای CAR-T
یکی دیگر از جنبههای مهم پیشرفت در درمانهای CAR-T، شخصیسازی درمان بر اساس ویژگیهای ژنتیکی و مولکولی بیمار است. مهارکنندههای کیناز شناساییشده در این مطالعه میتوانند با تنظیم مسیرهای مولکولی خاص در بیماران مختلف، به ایجاد درمانهای اختصاصیتر کمک کنند. این رویکرد نهتنها احتمال موفقیت درمان را افزایش میدهد، بلکه عوارض جانبی مرتبط با درمانهای عمومی را کاهش میدهد و راه را برای آیندهای نوین در پزشکی شخصی هموار میکند.
نتیجهگیری
پیشرفتهای اخیر در زمینه استفاده از مهارکنندههای کیناز، افقهای جدیدی را برای بهبود درمانهای مبتنی بر سلولهای CAR-T گشودهاند. این دستاوردها نه تنها میتوانند طول عمر و اثربخشی این سلولها را افزایش دهند، بلکه خطرات و عوارض جانبی را نیز کاهش میدهند. ترکیب دانش مهندسی ژنتیک با فناوریهای دارویی، مانند مهارکنندههای کیناز، راه را برای درمانهای انقلابی در سرطان باز کرده است. باادامه این پژوهشها، میتوان امیدوار بود که درمانهای CAR-T به گزینهای ایمنتر و مؤثرتر برای بیماران سرطانی تبدیل شود.
پایان مطلب./