به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پلی‌پلوئیدی و بلوغ هپاتوسیت‌ها برای دستیابی به عملکردهای تخصصی کبد حیاتی هستند. عوامل درون‌سلولی و برون‌سلولی متعددی بر پلی‌پلوئیدی تأثیر می‌گذارند، اما نحوه همکاری آن‌ها به‌طور زمانی برای هدایت پلی‌پلوئیدی شدن و بلوغ کبد یا چگونگی ادغام مکانیزم‌ها ناشناخته است. محققان دانشگاه ایلینوی فرآیند کلیدی را شناسایی کرده‌اند که بلوغ کبد و پلی‌پلوئیدی را هماهنگ می‌کند، وضعیتی که در آن سلول‌ها بیش از دو مجموعه کروموزوم دارند. یافته‌های آنها که در مجله Genes and Development منتشر شده است، بینشی در مورد تخصص هپاتوسیت‌ها ارائه می‌دهد که به تلاش‌ها در پزشکی بازسازی کمک می‌کند.

بهبود بازسازی کبد

کبد انسان بیش از ۱۵۰ عملکرد تخصصی دارد، از جمله فیلتر کردن خون، حذف مواد زائد، تنظیم قند خون و هضم چربی‌ها. هپاتوسیت‌ها—نوع اصلی سلول در کبد—در بدو تولد کاملاً شکل گرفته‌اند، اما برای چند هفته اول زندگی در حالت خاموش هستند. در این زمان، آنها به تدریج به بلوغ می‌رسند و ویژگی‌های تخصصی خود را توسعه می‌دهند. برای دهه‌ها، زیست‌شناسان در مورد نحوه بلوغ سلول‌های کبدی پس از تولد و دستیابی آنها به عملکردهای اختصاصی خود کنجکاو بوده‌اند. علاوه بر این، چگونه می‌توان این دانش را برای بهبود بازسازی کبد، تنها عضو داخلی که می‌تواند پس از آسیب خود را بازسازی یا ترمیم کند، به کار برد؟

ارزیابی فاکتور اپی‌تلیالی ESRP2

«در ۱۵ تا ۲۰ سال گذشته، زیست‌شناسان در جداسازی سلول‌های بنیادی موفق بوده‌اند»،.«ما می‌توانیم سلول‌های بنیادی را به انواع مختلف سلول‌ها تبدیل کنیم که در بیولوژی بازسازی بسیار امیدبخش است. و می‌توانیم این سلول‌ها را به ارگان‌های آسیب‌دیده ارائه دهیم، اما عملکرد ضعیفی دارند زیرا در حالت نابالغ مانند جنینی گیر کرده‌اند. بنابراین سوال این است: 'چگونه می‌توانیم این سلول‌های ابتدایی را به بلوغ برسانیم؟' این مرز بعدی در زیست‌شناسی است که باید عبور کنیم»،  آزمایشگاه کالسوترا به بررسی این سوال پرداخته است که چگونه هپاتوسیت‌ها به طور معمول پس از تولد به بلوغ می‌رسند. در مطالعه حاضر، آنها ابتدا به ارزیابی فاکتور اپی‌تلیالی ESRP2 پرداخته‌اند، یک پروتئین تنظیمی که شناخته شده است که RNA اسپایسینگ در کبد را کنترل می‌کند.  ESRP در جنین وجود ندارد، پس از تولد فعال می‌شود. ما می‌دانیم که ESRP2 درست در زمانی که سلول‌های کبدی شروع به بلوغ می‌کنند، فعال می‌شود، اما آیا این تصادفی است یا پروتئین ESRP2 واقعاً در بلوغ کبد دخالت دارد؟».

استفاده از روش‌های ژنتیکی هوشمندانه

اعضای آزمایشگاه با استفاده از روش‌های ژنتیکی هوشمندانه، تک‌سلولی ترانسکریپتومیکس و تصویربرداری، مدل‌های موش را ایجاد کردند که به آنها این امکان را می‌داد تا عملکرد پروتئین ESRP2 را به دلخواه روشن یا خاموش کنند. حذف ESRP2 از هپاتوسیت‌ها باعث شد که کبدهای بالغ به صورت نابالغ باقی بمانند، در حالی که فعال‌سازی زودهنگام ESRP2 در کبدهای بچه موش‌ها بلوغ و عملکرد متابولیک آنها را تسریع کرد. نتیجه‌گیری؟ ESRP2 یک عامل تعیین‌کننده است که اثر مستقیم بر عملکرد کبد دارد و موجب تغییر هپاتوسیت‌ها به بلوغ می‌شود. ما متوجه شده‌ایم که تنظیم پس از رونویسی، مراحل نهایی بیان ژن را به دقت تنظیم می‌کند». تغییرات زیادی در اسپایسینگ جایگزین برای تولید مجموعه درست از انواع پروتئین در کبد در حال بلوغ وجود دارد. این یک تغییر کیفی است—استفاده از همان ژن اما تولید محصول متفاوت. همچنین تغییرات زیادی به صورت کمی از طریق میکروRNA‌ها وجود دارد که مقدار کلی برخی از RNA‌ها را کاهش می‌دهند و میزان پروتئین‌ها در سلول‌های کبدی را دقیق تنظیم می‌کنند.»

شناسایی اهداف مستقیم و هم غیرمستقیم ESRP2

سپس، آزمایشگاه کالسوترا تلاش کرد تا هم اهداف مستقیم و هم غیرمستقیم ESRP2 را بیابد و شبکه تنظیمی کامل آن را کشف کند. به طور شگفت‌آوری، آنها حجم زیادی از اتصال ESRP2 به میکروRNA-122 غیرکدی را مشاهده کردند که یک تنظیم‌کننده شناخته شده از پلی‌پلوئیدی هپاتوسیت‌ها است. کبد پس از تولد درصد بالایی از هپاتوسیت‌های پلی‌پلوئید را به دست می‌آورد و مکانیسم پلی‌پلوئیدی هپاتوسیت‌ها از طریق شکست سیتوکینزی هدایت شده توسط miR-122 است، مرحله نهایی تقسیم سلولی که در آن سیتوپلاسم یک سلول به دو سلول دختر جداگانه تقسیم می‌شود «افزایش پلوئیدی پس از تولد برای تخصص عملکردی هپاتوسیت‌ها بسیار حیاتی است و کبد را در برابر بروز سرطان محافظت می‌کند.» تیم تحقیقاتی متوجه شد که فعالیت ESRP2 برای تولید به‌موقع miR-122 و پلی‌پلوئیدی کبد پس از تولد ضروری است. نحوه‌ای که ESRP2 اسپایسینگ RNA را هدایت می‌کند یا تولید miR-122 را بهینه می‌سازد تا پلوئیدی را هدایت کند، سوالی است که آزمایشگاه کالسوترا در حال کار بر روی آن است.

چگونه می‌توانیم سلول‌های بالغ را به نابالغ تبدیل کنیم؟

«کبد یک مخزن اختصاصی از سلول‌های بنیادی ندارد»، «فقط سلول‌های سالم موجود در کبد می‌توانند سلول‌های جدید تولید کنند. به طور معمول، هپاتوسیت‌ها بی‌حرکت هستند، اما در مواقعی که آسیب یا مرگ رخ می‌دهد، هپاتوسیت‌های باقی‌مانده ابتدا بلوغ خود را از دست می‌دهند قبل از اینکه تقسیم شوند. در حال حاضر، ما در حال یادگیری هستیم که چگونه می‌توانیم سلول‌های بالغ را به نابالغ تبدیل کرده و سپس به حالت کاملاً عملکردی بازگردانیم. و این به ما کمک خواهد کرد تا پاسخ بازسازی را نسبت به نیاز یک ارگانیسم تنظیم کنیم.»

پایان مطلب/.