یادداشت
چگونگی تبدیل سلولهای بنیادی سالم به سرطان دهان
فناوریهای پیشرفته میتوانند راهی برای درمانهای مرحله ابتدایی بیماری فراهم کنند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آغاز تومور نمایانگر اولین مرحله در تومورزایی است که در آن سلولهای پیشساز طبیعی تغییر سرنوشت سلولی به سلولهای سرطانی پیدا میکنند. با این حال، ثبت این فرآیند همانطور که در بدن اتفاق میافتد، همچنان دشوار است. محققان مکانیزمهای مولکولی و سلولی را که سلولهای بنیادی سالم را در ابتداییترین مراحل بیماری به سلولهای بنیادی سرطانی تبدیل میکنند، شناسایی کردهاند.
بررسی مکانیسمهای مولکولی تومورزایی
مدلهای فعلی تومورزایی فرض میکنند که آغاز تومور نیازمند فعالسازی آنکوژنها است، که همزمان با غیرفعال شدن مکانیسمهای سرکوبگر تومور ذاتی، از جمله تمایز نهایی، پیری القا شده توسط آنکوژنها و آپوپتوز رخ میدهد. این بینشها توسط تلاشهای اخیر توالییابی ژنومی که تغییرات ژنتیکی کاندیدایی که زیر بنای بیشتر بدخیمیهای انسانی هستند را فهرست کردهاند، پشتیبانی میشود. با این حال، این مطالعات در تومورهای تثبیتشده و اغلب پیشرفته، تحت تأثیر ناهمگنی سلولی و جهشی قرار دارند و بنابراین نمیتوانند مستقیماً سلولهای آغازگر تومور را شناسایی کرده یا بین تغییراتی که آغاز تومور را تحریک میکنند و آنهایی که پیشرفت تومور را ترویج میدهند، تفاوت قائل شوند. به این ترتیب، مکانیسمهای مولکولی زمینهساز برنامهریزی مجدد بدخیم سلولهای پیشساز طبیعی به سلولهای آغازگر تومور هنوز بهطور کامل درک نشده است.
اثرات مستقیم فعالسازی YAP بر آغاز تومور
کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSC) رایجترین بدخیمی است که از اپیتلیوم دستگاه تنفسی و گوارشی فوقانی ناشی میشود. شناسایی مولکولی گسترده HNSC نشان داده است که تغییرات در تعداد زیادی از ژنها در یک تومور خاص به مجموعهای محدود از مسیرهای مولکولی آنکوژنیک تأثیر میگذارد. HNSC با از دست رفتن تقریباً جهانی عملکرد مهارکنندههای تومور TP53 و CDKN2A از طریق تغییرات ژنومی یا مهار پروتئینهای آنکوژنیک E6 و E7 ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) شناخته میشود. قابل توجه است که در مطالعات قبلی گزارش کردیم که تغییرات در FAT1 که در تقریباً یک سوم از موارد HNSC مشاهده میشود، سیگنالدهی مسیر هیپپو را مختل کرده و منجر به فعالسازی بیوقفه کو-فعالکننده رونویسی YAP میشود. علاوه بر جهش FAT1، تغییرات ژنتیکی دیگری که در HNSC مشاهده شده، با اختلال در مسیر هیپپو و فعالسازی YAP مرتبط بودهاند. با این حال، اثرات مستقیم فعالسازی بیوقفه YAP بر آغاز تومور هنوز ناشناخته است. سلولهای منشا HNSC، سلولهای آغازگر تومور دهانی و مکانیسمهای آغاز HNSC هنوز بهطور کامل درک نشدهاند. سلولهای پیشساز اپیتلیوم دهانی (OEPCs) که قابلیت خودبازسازی دارند، در لایه پایه اپیتلیوم سنگفرشی چندلایه قرار دارند. این سلولها به نگهداری طولانیمدت اپیتلیوم کمک کرده و به انواع مختلف سلولهایی تبدیل میشوند که اپیتلیوم زبان و کام نرم را تشکیل میدهند. به این ترتیب، OEPCs ممکن است سلولهای منشا HNSC باشند و اپیتلیوم دهان را به یک سیستم ایدهآل برای روشنسازی رویدادهای مولکولی اولیه که زمینهساز برنامهریزی مجدد بدخیم هستند، تبدیل کنند.
سرطان دهان
هر ساله تقریباً ۶۰,۰۰۰ نفر در ایالات متحده به سرطان دهان مبتلا میشوند، طبق گزارش انجمن سرطان آمریکا، و نرخ موارد جدید این بیماری همچنان در حال افزایش است. حالا، محققان دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو کشف کردهاند که چگونه سلولهای بنیادی سالم در ابتداییترین مراحل بیماری به سلولهای بنیادی سرطانی تبدیل میشوند. سرطان دهان که به عنوان سرطان سلولهای سنگفرشی سر و گردن نیز شناخته میشود که بر دهان، گلو، بینی، سینوسها و جعبه صدای انسان تأثیر میگذارد. این سرطان در سلولهای اپیتلیالی، لایه بالایی سلولها که این حفرات را پوشش میدهند، ریشه میزند. حدود ۳۰٪ از موارد سرطان دهان به علت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) است.
شیوه تحقیقاتی
با فعالسازی پروتئین سیگنالدهندهای به نام YAP به همراه آنکوژنهای HPV (ژنهایی که مانع از سرکوب طبیعی رشد تومور میشوند)، محققان زنجیرهای از تغییرات مولکولی و سلولی را تحریک کردند که سلولهای بنیادی طبیعی را در یک مدل موشی به سلولهای سرطانی تبدیل کردند. محققان از چندین فناوری پیشرفته برای ردیابی پیشرفت تغییراتی که سلولهای بنیادی سالم را به سلولهای بنیادی سرطانی تبدیل میکنند، استفاده کردند که این تغییرات را در مقیاس تک سلولی مشاهده کردند. این مطالعه اولین بار است که از فناوریهایی همچون ردیابی سلولها (علامتگذاری سلولها برای دنبال کردن تکثیر آنها در طول زمان) و مولتیاومیکس (تحلیل دادههای مولکولی از ژنومیکس، رونویسی RNA، بیان پروتئین، تغییرات اپیژنتیکی و متابولیتهای سلولی برای درک پیشرفت بیماری) در مقیاس تک سلولی برای پیگیری تغییرات در زمان واقعی در یک ارگانیسم زنده استفاده میکند. دکتر جی. سیلویو گوتکایند، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد ممتاز و رئیس دپارتمان داروسازی در دانشکده پزشکی دانشگاه سن دیگو و معاون مدیر مرکز سرطان مورز در این دانشگاه گفت: "ما میتوانیم دقیقاً درک کنیم که چگونه از یک حالت سلولی به حالت دیگر منتقل میشویم و رویدادهای خیلی خیلی ابتدایی در آغاز تومور را شناسایی کنیم، نه حالت نهایی سرطان."
یافتههای کسب شده در این مطالعه
محققان متوجه شدند که فعالسازی YAP به همراه آنکوژنهای HPV: در عرض تنها ۱۰ روز منجر به سرطان تهاجمی میشود؛ باعث از دست رفتن هویت سلولی طبیعی میشود، زیرا تمایز سلولی طبیعی متوقف شده و سلولها حالت مهاجم و متحرکتری پیدا میکنند؛ تکثیر سلولی بیحد و حصر را از طریق تحریک تغییرات اپیژنتیکی و مسیرهای مرتبط با رشد، بقای سلولهای کارسینوم و مهاجرت آنها ترویج میکند؛ منجر به ترشح عواملی میشود که سلولهای ایمنی را جذب و بازبرنامهریزی میکنند تا موانع بافتی را تخریب کنند، از شناسایی ایمنی فرار کنند و به تسهیل حمله سلولهای توموری کمک کنند.
گام بعدی مطالعه
گوتکایند گفت که گام بعدی استفاده از همان فناوریها برای درک عواملی است که منجر به پیشرفت سلولهای بنیادی طبیعی به سلولهای بنیادی سرطانی در سرطانهای دهان HPV-منفی (که بیشتر در میان سیگاریها و بیماران مسنتر شایع است) میشود. تیم او همچنین در حال بررسی این است که آیا داروهای جدیدی که عملکرد YAP را مسدود میکنند میتوانند گزینههای درمانی جدیدی برای سرطانهای دهان ارائه دهند یا نه. او اضافه کرد که این تحقیق راه را برای توسعه درمانهایی برای هدف قرار دادن سرطانهای مثبت HPV در مراحل اولیه آنها هموار میکند. او اشاره کرد که یک داروی موجود، متفورمین، که یک داروی ارزان است و برای کنترل قند خون در بیماران دیابتی استفاده میشود، یک نامزد امیدوارکننده است. یک کارآزمایی بالینی در حال انجام است تا بررسی کند آیا متفورمین میتواند در بیماران مبتلا به پیشسرطانهای دهانی با YAP تداخل کند یا نه.
پایان مطلب/.