به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری خشکی چشم که تقریبا پنج تا پانزده درصد از جمعیت جهان را تحت تاثیر قرار می‌دهد، یکی از شایع‌ترین اختلالات سطح چشم محسوب می‌شود. تیم تحقیقاتی به رهبری پروفسور سوان سارکار در دانشگاه بیرمنگام با تولید ساختارهای سه بعدی شبیه به غدد اشکی انسان از سلول‌های بنیادی جنینی، توانستند رابطه مستقیم بین فرآیند اتوفاژی و عملکرد سالم این غدد را اثبات کنند. هنگامی که محققان با استفاده از ابزارهای ژنتیکی، اتوفاژی را در این ارگانوئیدها غیرفعال کردند، ترکیب سلولی آنها مختل شد، ترشح پروتئین‌های اشکی کاهش یافت و مرگ سلولی افزایش پیدا کرد. جالب توجه آنکه مداخله دارویی با نیکوتینامید مونونوکلئوتید و ملاتونین توانست این اثرات مخرب را معکوس کند و ترشح پروتئین‌های اشکی را بازگرداند. . این پژوهش که در نشریه معتبر Stem Cell Reports منتشر شده، نشان می‌دهد که اختلال در اتوفاژی می‌تواند به اختلال در تولید پروتئین‌های اشکی و افزایش مرگ سلولی منجر شود، یافته‌ای که درهای جدیدی برای درمان بیماری خشکی چشم می‌گشاید.

بیماری خشکی چشم

بیماری خشکی چشم یک اختلال مزمن سطح چشمی است که با علائم متعددی از جمله قرمزی چشم، سوزش، احساس جسم خارجی و خستگی چشم همراه است. این بیماری زمانی رخ می‌دهد که غدد اشکی چشم نتوانند اشک کافی یا با کیفیت مناسب تولید کنند. دلایل این اختلال می‌تواند از آلرژی، بیماری‌های خودایمنی، تغییرات هورمونی تا پیری متغیر باشد. اگر این وضعیت درمان نشود، می‌تواند خطر عفونت‌های چشمی و آسیب سایشی به سطح چشم را افزایش دهد و در نهایت بینایی را تهدید کند. با وجود شیوع بالای این بیماری، هنوز درمان‌های موثر و قطعی برای آن وجود ندارد و اکثر درمان‌های موجود فقط علائم را کنترل می‌کنند نه علت اصلی را.

تاریخچه:

مطالعات در حوزه بیماری خشکی چشم طی دهه‌های گذشته بیشتر بر روی کاهش التهاب و تثبیت لایه اشکی متمرکز بوده‌اند. اما درک مکانیسم‌های سلولی و مولکولی که در عملکرد غدد اشکی نقش دارند، تا همین سال‌های اخیر ناقص بوده است. فرآیند اتوفاژی که به معنای خودخواری سلولی است، یک مکانیسم حفاظتی است که سلول‌ها از طریق آن پروتئین‌های آسیب‌دیده، اندامک‌های معیوب و سایر مواد زائد درون سلولی را تجزیه و بازیافت می‌کنند. این فرآیند برای حفظ هموستاز سلولی و جلوگیری از تجمع مواد سمی در سلول‌ها ضروری است.

تحقیقات قبلی نشان داده بودند که در بیماران مبتلا به خشکی چشم، فرآیند اتوفاژی در غدد اشکی ممکن است مختل شده باشد. مطالعاتی که در سال‌های اخیر انجام شد نشان دادند که فعال‌سازی اتوفاژی می‌تواند با کاهش التهاب و محافظت از بقای سلول‌های اپیتلیال قرنیه، علائم خشکی چشم را بهبود بخشد. محققانی که روی مدل‌های حیوانی کار می‌کردند دریافتند که داروهایی مانند راپامایسین که اتوفاژی را فعال می‌کنند، می‌توانند التهاب سطح چشم را کاهش دهند و بقای سلولی را ارتقا دهند.

با این حال، یک مشکل اساسی در این حوزه، نبود مدل‌های مناسب انسانی برای مطالعه عملکرد غدد اشکی بود. مدل‌های حیوانی اگرچه اطلاعات ارزشمندی فراهم می‌کنند، اما ساختار چشم و غدد اشکی آنها با انسان تفاوت‌های قابل توجهی دارد. علاوه بر این، دسترسی به بافت غده اشکی انسانی برای تحقیقات بسیار محدود است.

شیوه مطالعاتی:

تیم تحقیقاتی دانشگاه بیرمنگام برای غلبه بر این محدودیت‌ها، تصمیم گرفتند ارگانوئیدهای غده اشکی را از سلول‌های بنیادی جنینی انسانی تولید کنند. ارگانوئیدها ساختارهای سه بعدی هستند که با استفاده از سلول‌های بنیادی در آزمایشگاه ساخته می‌شوند و می‌توانند عملکرد و ساختار اندام‌های واقعی بدن را تقلید کنند. این ساختارها شامل انواع مختلف سلول‌هایی هستند که غدد اشکی انسانی را تشکیل می‌دهند و قادر به تولید پروتئین‌های اشکی هستند که برای روانکاری چشم و پیشگیری از عفونت‌ها ضروری‌اند. برای بررسی نقش اتوفاژی، محققان از یک ابزار ژنتیکی استفاده کردند تا این فرآیند را در ارگانوئیدها غیرفعال کنند. به طور خاص، آنها سلول‌های بنیادی جنینی انسانی را به گونه‌ای ویرایش ژنتیکی کردند که فاقد ژن‌های کلیدی اتوفاژی بودند. سپس این سلول‌های اصلاح‌شده را به ارگانوئیدهای غده اشکی تمایز دادند. این رویکرد به محققان اجازه داد تا تفاوت‌های بین ارگانوئیدهای طبیعی و ارگانوئیدهای فاقد اتوفاژی را مقایسه کنند. برای ارزیابی عملکرد ارگانوئیدها، تیم تحقیقاتی از روش‌های مختلفی استفاده کردند. آنها ترکیب سلولی ارگانوئیدها را با استفاده از رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس مطالعه کردند تا انواع مختلف سلول‌ها را شناسایی کنند. همچنین میزان ترشح پروتئین‌های اشکی را با استفاده از روش‌های بیوشیمیایی اندازه‌گیری کردند. برای سنجش مرگ سلولی نیز از نشانگرهای آپوپتوز استفاده شد.

نتایج:

نتایج این مطالعه بسیار قابل توجه بودند. ارگانوئیدهای طبیعی که اتوفاژی سالم داشتند، شامل تمام انواع سلول‌هایی بودند که در غدد اشکی واقعی یافت می‌شوند، از جمله سلول‌های اسینوس که پروتئین‌های اشکی را تولید می‌کنند، سلول‌های مجرایی که اشک را منتقل می‌کنند، و سلول‌های میواپیتلیال که به انقباض مجاری کمک می‌کنند. این ارگانوئیدها قادر بودند پروتئین‌های مهم اشکی مانند لاکتوفرین، لیزوزیم و ایمونوگلوبولین A را تولید کنند که همگی برای محافظت از چشم در برابر عفونت‌ها و خشکی ضروری هستند.  مهمتر از همه، ترشح پروتئین‌های اشکی در ارگانوئیدهای فاقد اتوفاژی به طور چشمگیری کاهش یافت. این یافته نشان می‌دهد که چرا در بیماران مبتلا به خشکی چشم که اتوفاژی آنها مختل است، کیفیت و کمیت اشک کاهش می‌یابد. بدون اتوفاژی، سلول‌های غده اشکی نمی‌توانند پروتئین‌های لازم را به اندازه کافی تولید کنند. افزایش مرگ سلولی یکی دیگر از یافته‌های مهم بود. در ارگانوئیدهای فاقد اتوفاژی، نشانگرهای آپوپتوز به طور قابل ملاحظه‌ای افزایش یافته بود. این نشان می‌دهد که اتوفاژی نقش حفاظتی مهمی در جلوگیری از مرگ سلول‌های غده اشکی دارد. بدون این مکانیسم حفاظتی، سلول‌ها در معرض استرس قرار می‌گیرند و به آپوپتوز می‌روند. اما بخش امیدوارکننده‌ای از نتایج، اثرات مداخلات دارویی بود. زمانی که نیکوتینامید مونونوکلئوتید به ارگانوئیدهای فاقد اتوفاژی اضافه شد، توانست تا حدودی اثرات منفی عدم اتوفاژی را جبران کند. مرگ سلولی کاهش یافت و ترشح پروتئین‌های اشکی بهبود پیدا کرد. ملاتونین نیز اثرات مشابهی داشت. این یافته‌ها نشان می‌دهند که حتی زمانی که اتوفاژی به طور کامل غیرفعال است، هنوز می‌توان با داروهایی که مسیرهای مرتبط را تحریک می‌کنند، بخشی از عملکرد را بازگرداند.

دستاورد:

این تحقیق چندین دستاورد مهم را به همراه داشت. اول، این اولین بار است که شواهد ژنتیکی مستقیم ارائه می‌شود که نشان می‌دهد اتوفاژی برای توسعه و عملکرد صحیح بافت غدد اشکی ضروری است. تا پیش از این، بیشتر شواهد از مطالعات همبستگی یا مداخلات دارویی به دست آمده بود که نمی‌توانستند رابطه علت و معلولی را به طور قطعی اثبات کنند. دوم، این مطالعه یک مدل جدید و دسترس‌پذیر برای مطالعه عملکرد غدد اشکی ارائه می‌دهد. تا کنون، محققان به مدل‌های حیوانی یا بافت‌های محدود انسانی وابسته بودند. ارگانوئیدهای غده اشکی مشتق از سلول‌های بنیادی می‌توانند در آزمایشگاه تولید شوند، در دسترس‌تر هستند و می‌توان آنها را برای دوره‌های طولانی کشت داد. این امکان را فراهم می‌کند که آزمایش‌های پیچیده‌تری انجام شود و داروهای جدید به صورت سیستماتیک‌تر آزمایش شوند. سوم، شناسایی نیکوتینامید مونونوکلئوتید و ملاتونین به عنوان ترکیبات بالقوه درمانی، مسیر جدیدی برای توسعه درمان‌های خشکی چشم باز می‌کند. هر دوی این ترکیبات نسبتا ایمن هستند و در برخی کشورها به عنوان مکمل غذایی در دسترس هستند. این می‌تواند فرآیند توسعه دارو را تسریع کند زیرا ایمنی این ترکیبات تا حدی شناخته شده است. چهارم، این تحقیق درک ما از پاتوفیزیولوژی بیماری خشکی چشم را عمیق‌تر می‌کند. تا کنون، بیشتر درمان‌ها بر کاهش التهاب یا افزایش تولید اشک متمرکز بوده‌اند، اما این مطالعه نشان می‌دهد که مشکل ممکن است در سطح سلولی عمیق‌تر باشد، جایی که سیستم‌های بازیافت و نگهداری سلولی مختل شده‌اند. پروفسور سوان سارکار در مورد این یافته‌ها اظهار داشت که اتوفاژی برای توسعه مناسب بافت غدد و عملکرد اندام ضروری است. آنها با استفاده از سلول‌های بنیادی جنینی انسانی فاقد اتوفاژی، توانستند غدد اشکی با نقص‌های رشدی و عملکردی تولید کنند، که شواهد ژنتیکی محکمی برای این نقش فراهم می‌کند.

گام بعدی مطالعه:

این تحقیق درهای متعددی برای مطالعات آینده باز می‌کند. اولین گام بعدی، آزمایش بالینی نیکوتینامید مونونوکلئوتید و ملاتونین به عنوان درمان‌های بالقوه برای خشکی چشم است. اگرچه این ترکیبات در مدل ارگانوئید موثر بودند، اما هنوز باید در مطالعات بالینی بر روی بیماران واقعی آزمایش شوند تا کارایی و ایمنی آنها تایید شود. محققان همچنین می‌توانند از این مدل ارگانوئید برای غربالگری داروهای جدید استفاده کنند. با داشتن یک مدل انسانی قابل اعتماد، می‌توان صدها یا هزاران ترکیب مختلف را آزمایش کرد تا ببینید کدام‌یک می‌توانند عملکرد غدد اشکی را بهبود بخشند یا اتوفاژی را تحریک کنند. این می‌تواند منجر به کشف داروهای جدید و موثرتر شود. یک جهت دیگر تحقیق، استفاده از ارگانوئیدهای غده اشکی برای مدل‌سازی بیماری‌های خاص است. برای مثال، محققان می‌توانند ارگانوئیدهایی از سلول‌های بنیادی بیماران مبتلا به سندرم شوگرن، که یک بیماری خودایمنی است که غدد اشکی را تخریب می‌کند، تولید کنند. این ارگانوئیدهای بیمار می‌توانند به محققان کمک کنند تا مکانیسم‌های دقیق این بیماری را بفهمند و درمان‌های شخصی‌سازی شده توسعه دهند.

مطالعات اخیر

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که ارگانوئیدهای غده اشکی می‌توانند پس از پیوند در حیوانات، به بافت بالغ غده اشکی تمایز یابند و محصولات اشک بالغ تولید کنند. این امکان را فراهم می‌کند که در آینده، ارگانوئیدها برای پیوند در بیماران انسانی استفاده شوند تا عملکرد از دست رفته غدد اشکی را جایگزین کنند. تیم تحقیقاتی همچنین می‌خواهد مکانیسم‌های دقیق‌تر اتوفاژی در غدد اشکی را بررسی کند. اتوفاژی یک فرآیند پیچیده است که شامل بسیاری از مولکول‌ها و مسیرهای سیگنالینگ مختلف است. درک دقیق‌تر اینکه کدام مسیرها در غدد اشکی فعال هستند و چگونه تنظیم می‌شوند، می‌تواند به شناسایی اهداف دارویی جدید کمک کند. این مدل جدید مبتنی بر سلول‌های بنیادی انسانی، ابزاری دسترس‌پذیر برای مطالعه عملکرد غده اشکی و چگونگی تعدیل آن برای پیشگیری یا درمان بیماری خشکی چشم خواهد بود. با توجه به اینکه میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از این بیماری رنج می‌برند و گزینه‌های درمانی محدودی در دسترس است، این پیشرفت می‌تواند تاثیر قابل توجهی بر کیفیت زندگی بسیاری از افراد داشته باشد. نتیجه‌گیری این است که اتوفاژی نه یک فرآیند جنبی، بلکه یک نیاز اساسی برای توسعه و عملکرد صحیح غدد اشکی است. این یافته نه تنها درک ما از بیولوژی پایه غدد اشکی را عمیق‌تر می‌کند، بلکه مسیرهای جدیدی برای درمان بیماری خشکی چشم باز می‌کند که می‌تواند به میلیون‌ها نفر در سراسر جهان امید بدهد.

پایان مطالب/.