به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تغییراتی در پروتئین فیلامنت میانه (IF)، ویمینتین، باعث افزایش رشد تومور با افزایش ویژگی‌های سلول‌های سرطانی مشابه سلول‌های بنیادی به روش مستقل از استروژن شده است. هدف قرار دادن ویمینتین و/یا غیرکدکننده طولانی (lncRNA) به نام 'XIST' می‌تواند یک استراتژی درمانی مؤثر برای درمان سرطان سینه تهاجمی باشد. ویمینتین یک پروتئین فیلامنت میانه نوع III است که معمولاً در سلول‌هایی که به بافت‌های همبند، رگ‌های خونی و بافت‌های لنفاوی (سلول‌های مزانشیمی) تبدیل می‌شوند، بیان می‌شود. با وجود اینکه این پروتئین به طور گسترده‌ای مطالعه شده است، نقش آن در رشد و پیشرفت تومور هنوز مورد بررسی قرار نگرفته بود.

معرفی نقش پروتئین فیلامنت حدواسط ویمینتین

ویمینتین یک پروتئین فیلامنت حدواسط نوع III است که معمولاً در سلول‌های مزانشیمی بیان می‌شود. به دلیل نقش‌های پاتوفیزیولوژیک متنوع خود، یکی از فیلامنت‌های حدواسط (IF) است که به طور گسترده‌ای مطالعه شده است. پیشنهاد شده است که این پروتئین نقش‌هایی در گذار اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) و متاستاز سرطان ایفا کند. ویمینتین یک پروتئین ساختاری دینامیک است که در مکانیک‌های سلولی فعال است، موقعیت‌یابی نرمال ارگانل‌های سلولی، یکپارچگی هسته و DNA ، پاسخ به استرس، اتوفاژی، تکثیر سلولی، مهاجرت، چسبندگی، تهاجم، سیگنال‌دهی، آنژیوژنز و پاسخ‌های ایمنی دخالت دارد. ساختار کریستالی کامل ویمینتین هنوز در دسترس نیست؛ با این حال، ساختارهای کریستالی بخش‌های کوچک آن مورد بررسی قرار گرفته است. از نظر ساختاری، مونوپروتئین ویمینتین دارای یک دامنه میله‌ای α-هلیکس مرکزی است که توسط دامنه‌های غیرهلیکی سر و دم از هر طرف احاطه شده است. مطالعاتی وجود دارند که پلیمریزاسیون آن را توصیف می‌کنند، جایی که مونوپروتئین‌ها به صورت موازی به هم می‌پیوندند تا دیمرها تشکیل دهند و دو دیمر به صورت آنتی‌پارالل به هم می‌پیوندند تا تتامرها شکل گیرند. هشت تتامر به هم می‌پیوندند تا فیلامنت‌های طول واحد (ULF) تشکیل دهند که به طور اضافی از سر به دم به فیلامنت‌های بالغ فشرده 10 نانومتری تبدیل می‌شوند. فیلامنت‌های میانه فاقد قطبیت هستند و در فیلامنت‌های بالغ، زیرواحدها در هر دو انتها به هم متصل شده و می‌توانند در هر نقطه‌ای از طول کل فیلامنت تعویض شوند، فرآیندی که نیاز به ATP دارد. ویمینتین به طور مستقیم با اکتین از طریق دامنه دم خود تعامل می‌کند تا یکپارچگی مکانیکی سلول و ارتباطات اسکلت سلولی را حفظ کند.

بررسی نقش ویمینتین در در تنظیم EMT

ویمینتین یک باقی‌مانده سیستئین در موقعیت 328 در دامنه میله‌ای خود دارد که گزارش شده به عنوان یک سنسور استرس توسط اکسیدانت‌ها و الکتروفیل‌ها القا می‌شود، که منجر به تغییرات آن از طریق واسطه روی و در نتیجه تجزیه یا بازآرایی فیلامنت‌ها به عنوان یک پاسخ استرسی می‌شود. تغییرات مختلفی از C328 گزارش شده است که در طول پیری سلولی، آرتریت روماتوئید، کاتاراکت و آترواسکلروز رخ داده‌اند. هر جهش یا تغییر در C328 می‌تواند پاسخ استرسی داخل سلولی ویمینتین را مختل کند. به همین دلیل، چندین عملکرد سلولی ممکن است به دلیل ناتوانی سلول در شناسایی و پاسخ به استرس مختل شود. بنابراین، گزارش شده است که این باقی‌مانده تأثیرات پاتوفیزیولوژیک گسترده‌ای دارد و به عنوان نقطه شروع استرس در نظر گرفته می‌شود. اگرچه نقش C328 ویمینتین در پاسخ به استرس سلولی تا حدی مورد مطالعه قرار گرفته است، اما نقش آن در تنظیم EMT، رشد تومور و پیشرفت آن هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.

درباره مطالعه

یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه کوئین مری لندن کشف کرده‌اند که چگونه تغییر کوچکی در پروتئین ویمینتین می‌تواند سرطان سینه را تهاجمی‌تر کند. با تغییر یک آمینواسید خاص از سیستئین به سرین در موقعیت 328 در ویمینتین، آنها کشف کردند که این جهش تعامل پروتئین با شبکه ساختاری سلول را مختل می‌کند. جالب اینجاست که ویمینتین جهش‌یافته رفتارهای تهاجمی شبیه به سرطان را در سلول‌های سرطان سینه ایجاد می‌کند، از جمله رشد سریع‌تر سلول‌ها، مهاجرت و تهاجم، همراه با کاهش چسبندگی سلولی. توالی‌یابی RNA بیشتر نشان داد که حضور ویمینتین جهش‌یافته با افزایش بیان یک RNA غیرکدکننده به نام XIST همراه است، که ارتباطی بالقوه بین این جهش و تغییرات بیان ژنی که به پیشرفت سرطان منجر می‌شود، پیشنهاد می‌دهد. محققان همچنین دریافتند که ویمینتین جهش‌یافته باعث رشد سلول‌های سرطان سینه بدون وابستگی به هورمون استروژن در موش‌های ایمنی‌کمو شده است. تومورها در این موش‌ها نشان‌دهنده بیان بالای نشانگرهای سلول‌های بنیادی سرطان مانند CD56 و CD20 بودند، که نشان می‌دهد ویمینتین جهش‌یافته در ایجاد رفتار مشابه سلول‌های بنیادی سرطان نقش دارد، رفتاری که معمولاً با پیشرفت تومور، مقاومت به درمان و عود تومور همراه است.

نتایج کسب شده از مطالعه

نویسنده ارشد، احمد وسیم، استاد بیولوژی مولکولی و سلولی دهانی در موسسه دندانپزشکی دانشگاه کوئین مری لندن، گفت: "مطالعه ما یک تعامل مولکولی را کشف کرده است که وقتی مختل می‌شود، باعث می‌شود سلول‌های سرطان سینه مانند سلول‌های بنیادی سرطان رفتار کنند. علاوه بر این، ما یک نشانگر بالقوه را شناسایی کردیم که می‌تواند به شناسایی این سلول‌های مشابه سلول‌های بنیادی در بافت‌های سرطان سینه کمک کند. این کشف یک گام مهم به سوی درک چگونگی توسعه و گسترش سرطان سینه است و ممکن است پیامدهایی برای تشخیص زودهنگام، پیش‌آگهی و استراتژی‌های درمان هدفمند داشته باشد." نویسنده اصلی، دکتر سمیه عثمان (فلو از HEC)، دکترای خود را در این پروژه تحت نظر پروفسور وسیم انجام داده است. نویسنده همکار، اندرو یودال، استاد بیولوژی دهانی در دانشکده دندانپزشکی دانشگاه آگوستا، گفت: "این مطالعه مسیرهای جدیدی را برای درک رفتار سلول‌های بنیادی سرطان باز می‌کند. برای چندین سال، پروفسور وسیم و من به مطالعه نقش‌های مرتبط با سرطان ویمینتین علاقه‌مند بوده‌ایم، که در تقریبا تمام تومورهای مرحله پیشرفته که به سایر نقاط بدن گسترش یافته‌اند و درمان آن‌ها می‌تواند دشوار باشد، القا می‌شود. ما از خط سلولی اپی‌تلیالی MCF-7 استفاده کردیم، بخشی از آن به دلیل این بود که این خط سلولی فاقد ویمینتین است و بنابراین بررسی کارکردهای مرتبط با جهش‌های خاص ویمینتین آسان‌تر است. مشاهده ما مبنی بر اینکه این سلول‌ها تهاجمی‌تر شدند و نشانگرهای سلول‌های بنیادی القا شدند، می‌تواند درهای جدیدی را برای رویکردهای درمانی جدید برای سرطان سینه و سایر سرطان‌ها باز کند.

پایان مطلب/.