به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، FDA مجوزهای دارویی را برای بیماری نادر پاتولوژیک کودکان را به ABO-101 از شرکت Arbor Biotechnologies اعطا کرده است. ABO-101 یک کاندیدای درمانی ویرایش ژن برای بیماری هیپرواکسالوری نوع 1 است. این درمان یک‌باره با هدف کاهش تولید اگزالات در بیماران مبتلا به این بیماری ژنتیکی نادر کلیوی طراحی شده است. خلاصه‌ای از درمان جدیدی برای یک بیماری ژنتیکی نادر کلیوی از طرف سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) شناخته شده است. این درمان به نام ABO-101 در حال توسعه برای بیماری هیپرواکسالوری نوع 1 است، یک وضعیت که در آن بدن مقدار زیادی اگزالات تولید می‌کند – یک ماده شیمیایی طبیعی که در بسیاری از غذاها یافت می‌شود و معمولاً به عنوان زباله از بدن عبور می‌کند.

بیماری هیپرواکسالوری اولیه (PH)

بیماری هیپرواکسالوری اولیه (PH) یک اختلال ژنتیکی نادر است که منجر به سنگ‌های مکرر کلیه و مثانه می‌شود و اغلب به نارسایی کلیوی مرحله پایانی (ESRD) پیشرفت می‌کند. PH توانایی کلیه‌ها در فیلتر کردن مایعات و زباله‌ها را مختل کرده و می‌تواند تهدیدکننده زندگی باشد. این اختلال ناشی از تولید بیش از حد اگزالات است که معمولاً از طریق ادرار دفع می‌شود. اگزالات اضافی با کلسیم ترکیب شده و سنگ‌های کلیه و مثانه را تشکیل می‌دهد که به کلیه‌ها و سایر ارگان‌ها آسیب می‌زنند و علائمی مانند خون در ادرار و عفونت‌های مجاری ادراری (UTIs) ایجاد می‌کنند. با کاهش عملکرد کلیه، اگزالات در بدن جمع می‌شود (اکسالاتوز سیستمیک) که منجر به چندین عارضه احتمالی از جمله شکستگی استخوان‌ها می‌شود. سه نوع هیپرواکسالوری اولیه وجود دارد که هرکدام از نظر شدت و علت ژنتیکی متفاوت هستند. نوع 1 معمولاً در دوران کودکی تا اوایل بزرگسالی ظاهر می‌شود و می‌تواند در هر سنی به ESRD منجر شود. نوع 2 مشابه است اما با شروع دیرتر ESRD، در حالی که نوع 3 معمولاً از دوران کودکی آغاز می‌شود، اگرچه پاتوبیولوژی کامل آن به‌خوبی درک نشده است. ژن‌های درگیر در شروع بیماری، آنزیم‌هایی را رمزگذاری می‌کنند که مسئول تجزیه آمینواسیدها و ترکیبات دیگر هستند. ژن HOGA1 آنزیمی را تولید می‌کند که در تجزیه آمینواسید هیدروکسی‌پرولین نقش دارد و منجر به تشکیل گلیوکسالات می‌شود. این گلیوکسالات توسط آنزیم‌های رمزگذاری‌شده توسط ژن‌های AGXT و GRHPR پردازش بیشتری می‌شود. جهش در این ژن‌ها تولید یا فعالیت آنزیم‌ها را کاهش داده و منجر به تجزیه نادرست گلیوکسالات می‌شود. در نتیجه، گلیوکسالات جمع شده و به اگزالات تبدیل می‌شود. اگزالات اضافی، هنگامی که دفع نمی‌شود، با کلسیم ترکیب شده و رسوباتی ایجاد می‌کند که می‌تواند به کلیه‌ها و سایر ارگان‌ها آسیب برساند.

درمان بیماری هیپرواکسالوری نوع 1

در بیماران، اگزالات اضافی با کلسیم ترکیب شده و کریستال‌هایی می‌سازد که به کلیه‌ها آسیب می‌زنند و منجر به سنگ کلیه و نارسایی کلیوی می‌شود. ABO-101 که توسط Arbor Biotechnologies توسعه یافته است، از فناوری ویرایش ژن برای کاهش تولید اگزالات در کبد از طریق درمان یک‌باره استفاده می‌کند. آزمایشات بالینی پیش‌بینی می‌شود که در اوایل سال 2025 آغاز شود تا ایمنی و اثربخشی درمان را در بزرگسالان و کودکان آزمایش کند. Arbor Biotechnologies در بیانیه‌ای اخیر اعلام کرد که FDA مجوزهای داروی یتیم و بیماری نادر پاتولوژیک کودکان را به ABO-101 برای درمان بیماری هیپرواکسالوری نوع 1 (PH1) داده است. ABO-101 یک درمان نوآورانه و تحقیقاتی ویرایش ژن است که به عنوان یک درمان یک‌باره کبدی طراحی شده است که به طور دائمی ژن HAO1 را غیرفعال کرده و تولید اگزالات مرتبط با PH1 را کاهش می‌دهد. این کاندیدا از سیستم تحویل نانوذرات چربی (که از Acuitas Therapeutics مجوز گرفته است) استفاده می‌کند که mRNA پیام‌رسانی را حاوی نوکلیاز CRISPR Cas12i2 نوع V و RNA راهنمای بهینه‌شده هدف‌گذاری شده به ژن HAO1 است.

هدف‌گذاری ژن HAO1 برای درمان بیشتر بیماران  دارای بیماری هیپرواکسالوری نوع 1

هیپرواکسالوری اولیه (PH) گروهی از بیماری‌های نادر و متابولیک مغلوب اتوزومال است که با تولید اضافی اگزالات در کبد و سپس تجمع اگزالات در کلیه‌ها و سایر ارگان‌ها مشخص می‌شود. سه زیرگروه اصلی بیماری (I، II و III) توصیف شده است که هرکدام از جهش‌ها در آنزیم‌های متمایز ناشی می‌شوند. PH نوع I (PH1)، که شایع‌ترین و شدیدترین زیرگروه است، تخمین زده می‌شود که 1-3 نفر از هر 1,000,000 نفر در جمعیت عمومی را تحت تاثیر قرار دهد.

نقش جهش در ژن AGXT در ایجاد بیماری PH1

PH1 از جهش‌ها در ژن AGXT ناشی می‌شود که آنزیم آلانین-گلیوکسالات آمینوترانسفراز (AGT) را رمزگذاری می‌کند. AGT تبدیل آلانین و گلیوکسالات به پیرووات و گلیسین را کاتالیز می‌کند. زمانی که AGT فعال در پریکسوزوم غایب باشد، یعنی در PH1، گلیوکسالات در سیتوزول به اگزالات اکسید می‌شود و منجر به سطوح بالای اگزالات در خون و ادرار می‌شود که می‌تواند به سنگ کلیه، نارسایی کلیوی و سایر عوارض منجر شود. PH  درمانی ندارد و روش‌های درمانی فعلی تمرکز خود را بر تسکین علائم و جلوگیری از تجمع اگزالات در کلیه‌ها و رگ‌های خونی می‌گذارند. تجمع اگزالات از طریق ترکیبی از مصرف مایعات زیاد و استفاده از داروهای مبتنی بر siRNA تجویزی که به طور غیرمستقیم تولید اگزالات را با هدف‌گذاری آنزیم‌های درگیر در مسیر بیوسنتز اگزالات کاهش می‌دهند، مدیریت می‌شود. از آنجایی که PH1 می‌تواند از جهش‌های مختلف در AGXT ناشی شود، که امکان رویکرد اصلاح ژن واحد برای درمان همه بیماران را رد می‌کند، محققان به ژن HAO1 به عنوان هدفی برای کاهش تجمع اگزالات در PH1 روی آورده‌اند. این ژن آنزیم گلیکولات اکسیداز (GO) را رمزگذاری می‌کند که نقش کلیدی در تولید اگزالات دارد.

ارزیابی ABO-101 در آزمایش فازاول و دوم  redePHine

آزمایش Phase 1/2 redePHine از ABO-101 که پیش‌بینی می‌شود در نیمه اول 2025 آغاز شود، ایمنی، تحمل‌پذیری، فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و اثربخشی مقدماتی ABO-101 را در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به PH1 ارزیابی خواهد کرد. جزئیات آزمایش و داده‌های پیش‌بالینی حمایت‌کننده از ABO-101 هفته آینده در بیستمین کنگره انجمن بین‌المللی نفرولوژی کودکان (IPNA) در کیپ‌تاون، آفریقای جنوبی ارائه خواهد شد. مجوزهای FDA پس از دریافت مجوز IND برای ABO-101 در دسامبر 2024 اعطا شده و Arbor را واجد شرایط برای انواع مشوق‌های توسعه از جمله اعتبار مالیاتی، معافیت از هزینه‌های درخواست، انحصار بازار و امکان دریافت وچر اولویت بررسی کودکانه پس از تأیید می‌کند. ما به‌روزرسانی‌های بیشتری در مورد ABO-101 و آزمایش redePHine به محض ظهور توسعه‌های جدید ارائه خواهیم کرد.

پایان مطلب/.