به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، نوروژنز بزرگسالان در بیماری‌های نورودژنراتیو مانند پارکینسون (PD)، هانتینگتون (HD) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) دچار تغییرات قابل‌توجهی می‌شود که بر تکثیر، تمایز و بقای سلول‌های بنیادی عصبی تأثیر می‌گذارد. در PD، کاهش تکثیر سلول‌های پیش‌ساز در ناحیه زیربطنی (SVZ) و هیپوکامپ همراه با نقص در تمایز و بقای نوروبلاست‌ها مشاهده می‌شود که با کاهش ورودی دوپامینرژیک مرتبط است. مدل‌های حیوانی و انسانی نشان‌دهنده کاهش بقای سلول‌های پیش‌ساز عصبی و ارتباط آن با سیگنالینگ Notch و تغییرات در پروتئین‌های سیناپسی هستند. در مقابل، در HD، افزایش تکثیر سلولی در SVZ به‌عنوان پاسخی محافظتی دیده می‌شود، اما بلوغ و مهاجرت نوروبلاست‌ها مختل است.

مدل‌های حیوانی HD کاهش نوروژنز را در هیپوکامپ و تغییرات در الگوهای مهاجرت به سمت نواحی آسیب‌دیده نشان می‌دهند. در ALS، افزایش تعداد سلول‌های بنیادی عصبی و نوروبلاست‌های نابالغ در هیپوکامپ با نقص در توسعه و نرخ بالاتر آپوپتوز همراه است. مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی، از جمله iPSCها، ابزارهای قدرتمندی برای بررسی این تغییرات فراهم کرده‌اند و نشان داده‌اند که چگونه جهش‌های ژنتیکی و عوامل محیطی بر نوروژنز تأثیر می‌گذارند. این مطالعه به درک بهتر مکانیسم‌های بیماری و توسعه درمان‌های نوین کمک می‌کند.

نوروژنز تغییر یافته در بیماری‌های نورودژنراتیو: بینش‌هایی از مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی

نوروژنز بزرگسالان، فرآیندی که طی آن سلول‌های عصبی جدید از سلول‌های بنیادی عصبی (NSCs) در مغز تولید می‌شوند، در بیماری‌های نورودژنراتیو مانند بیماری پارکینسون (PD)، بیماری هانتینگتون (HD) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) دستخوش تغییرات پیچیده‌ای می‌شود. این تغییرات که شامل تکثیر، تمایز و بقای سلول‌های عصبی می‌شوند، نقش مهمی در پیشرفت بیماری و علائم آن ایفا می‌کنند. پژوهش‌های اخیر با استفاده از مدل‌های حیوانی و مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی، به‌ویژه سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)، درک عمیق‌تری از این فرآیندها ارائه داده‌اند و راه را برای توسعه درمان‌های نوین هموار کرده‌اند.

نوروژنز در بیماری پارکینسون

در بیماری پارکینسون، که با از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه مشخص می‌شود، نوروژنز در نواحی کلیدی مانند ناحیه زیربطنی (SVZ) و دندانه‌دار هیپوکامپ (DG) کاهش می‌یابد. مطالعات روی بیماران PD و مدل‌های حیوانی نشان داده‌اند که تکثیر سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز عصبی سرکوب شده و الگوهای تمایز سلولی تغییر یافته است. به‌عنوان مثال، افزایش تعداد نوروبلاست‌های تکثیرشونده و نورون‌های نابالغ DCX+ در این نواحی مشاهده می‌شود، اما این سلول‌ها در بلوغ خود دچار نقص هستند. این تغییرات با کاهش ورودی دوپامینرژیک در طول پیشرفت بیماری مرتبط است و کاهش بقای سلول‌های پیش‌ساز نیز گزارش شده است.

تحقیقات انجام‌شده توسط Crews و همکاران (2008) نشان داد که در موش‌های تراریخته با بیش‌بیان فرم جهش‌یافته α-سینوکلئین، بقای سلول‌های پیش‌ساز عصبی در ناحیه زیرگرانولار (SGZ) هیپوکامپ کاهش می‌یابد که با کاهش سیگنالینگ Notch همراه است. همچنین، مدل موش صحرایی تراریخته‌ای که توسط Kohl و همکاران (2016) توسعه یافت و حامل توالی کامل α-سینوکلئین انسانی بود، کاهش شدید دندریت‌زایی، تغییر در الگوهای بیان پروتئین‌های سیناپسی و کاهش قابل‌توجه بقای نوروبلاست‌های DCX+ در هیپوکامپ را نشان داد. این تغییرات قبل از از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک و شروع نقص‌های حرکتی رخ می‌دهند و ممکن است با کمبود ورودی سروتونرژیک به هیپوکامپ مرتبط باشند که با علائم غیرحرکتی اولیه PD مانند اضطراب و افسردگی ارتباط دارد.

مطالعات دیگر، مانند کار Jiang و همکاران (2021)، ارتباط بین هیپرفسفریلاسیون پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) و نقص در نوروژنز هیپوکامپی را در موش‌های تراریخته با جهش در پروتئین VPS35 نشان داده‌اند که با PD اتوزomal غالب دیررس مرتبط است. این مدل کاهش تعداد NSCs، تکثیر و تمایز عصبی را نشان داد. گیرنده‌های دوپامین در جایگاه‌های نوروژنیک شناسایی شده‌اند و نوروژنز بزرگسالان در هیپوکامپ، SVZ و جسم سیاه تا حدی توسط دوپامین تنظیم می‌شود. تحریک گیرنده‌های D1-دوپامین در موش‌های پارکینسونی باعث فعال‌سازی سیگنالینگ Wnt/β-catenin می‌شود که نقش کلیدی در خودنوسازی و تمایز NSCs دارد و علائم غیرحرکتی را بهبود می‌بخشد.

نوروژنز در بیماری هانتینگتون

برخلاف PD، در بیماری هانتینگتون که یک اختلال ژنتیکی ناشی از جهش در ژن huntingtin است، نوروژنز در هیپوکامپ کاهش می‌یابد و ممکن است مسئول نقص‌های اولیه در یادگیری فضایی باشد. با این حال، در مغزهای پس از مرگ بیماران HD، ضخامت بیشتر SVZ به دلیل افزایش تکثیر سلولی مشاهده شده است که به‌عنوان پاسخی نوروپروتکتیو تلقی می‌شود. این سلول‌های تکثیرشونده به‌عنوان پیش‌سازهای نورونی و گلیال شناسایی شده‌اند، اما بلوغ، مهاجرت و تمایز نوروبلاست‌ها در آنها مختل است.

مدل‌های حیوانی ژنتیکی HD کاهش نرخ تکثیر NSCs را در هیپوکامپ نشان داده‌اند. Simpson و همکاران (2011) کاهش نوروژنز و تمایز عصبی را در DG موش‌های تراریخته YAC128 گزارش کردند، در حالی که این تغییرات در SVZ مشاهده نشد. Kandasamy و همکاران (2015) در مدل موش صحرایی تراریخته HD هیچ نقصی در DG هیپوکامپ موش‌های 8 ماهه شناسایی نکردند، اما در موش‌های 12 ماهه کاهش نرخ تکثیر سلولی دیده شد که نشان‌دهنده تأثیر سن و پیشرفت بیماری است. همچنین، کاهش نوروژنز در هیپوکامپ موش‌های knock-out C9orf72 با کاهش بیان ژن طول عمر Klotho گزارش شده است.

تغییرات در الگوهای مهاجرت پیش‌سازهای عصبی نیز مشاهده شده است. در مدل موش صحرایی tgHD، کاهش تکثیر سلولی در SVZ و بصل‌النخاع (OB) همراه با افزایش تعداد پیش‌سازهای DCX+ دیده شد که به مهاجرت این سلول‌ها به استریاتوم آسیب‌دیده نسبت داده شد. این مهاجرت به‌عنوان تلاشی ناموفق برای بازسازی تلقی می‌شود، زیرا سلول‌های مهاجر به بلوغ کامل نمی‌رسند و عملکرد مدارهای عصبی را بازنمی‌گردانند. علاوه بر این، تمایز NSCs در OB موش‌های tgHD به‌طور عمده به سمت نورون‌های دوپامینرژیک پیش می‌رود که ممکن است کمتر مستعد تجمع پروتئین جهش‌یافته HTT باشند.

نوروژنز در ALS

در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، افزایش تعداد NSCs و نوروبلاست‌های نابالغ DCX+ در هیپوکامپ بیماران گزارش شده است، اما این افزایش با نقص در ظرفیت توسعه و نرخ بالاتر آپوپتوز همراه است. مطالعات Verdile و همکاران (2023) در مدل موش تراریخته hSOD1G93A افزایش زودهنگام نرخ تکثیر NPCها را نشان داد که با نقص در تمایز همراه بود. پاسخ‌های متفاوتی در جایگاه‌های نوروژنیک مختلف نیز گزارش شده است؛ Galán و همکاران (2017) افزایش قابل‌توجه تکثیر سلول‌های SVZ و کاهش تکثیر سلول‌های چندتوان GFAPδ در SGZ را در بیماران ALS شرح دادند. این تغییرات با سطوح pTDP-43 سیتوپلاسمی، یکی از نشانگرهای پیشرفت بیماری، مرتبط است.

مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی

مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی، به‌ویژه iPSCs، ابزارهای ارزشمندی برای مطالعه نوروژنز تغییر یافته در این بیماری‌ها فراهم کرده‌اند. این مدل‌ها امکان دستکاری شرایط ژنتیکی و محیطی را فراهم می‌کنند و نقش بازیگران فردی در پاتولوژی را روشن می‌سازند. به‌عنوان مثال، iPSCs مشتق‌شده از بیماران می‌توانند جهش‌های خاص مرتبط با بیماری را حمل کنند یا از طریق ابزارهای ویرایش ژن مانند CRISPR/Cas9 تغییر یابند. این مدل‌ها نشان داده‌اند که چگونه جهش‌ها و عوامل محیطی بر تکثیر، تمایز و بقای NSCs تأثیر می‌گذارند و به شناسایی نشانگرهای تشخیصی زودهنگام و اهداف درمانی جدید کمک کرده‌اند.

در PD، مدل‌های iPSC ارتباط بین کاهش نوروژنز و از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک را تأیید کرده‌اند و نقش سیگنالینگ دوپامین را در تنظیم نوروژنز نشان داده‌اند. در HD، این مدل‌ها افزایش تکثیر محافظتی در SVZ و نقص در بلوغ را روشن ساخته‌اند، در حالی که در ALS، افزایش تعداد سلول‌های بنیادی با ناتوانی در توسعه را برجسته کرده‌اند. این بینش‌ها از مدل‌های حیوانی تکمیل شده‌اند که محدودیت‌هایی مانند تفاوت‌های بین‌گونه‌ای و ناتوانی در بازسازی کامل پیری انسانی دارند.

نتیجه‌گیری

تغییرات نوروژنز در PD، HD و ALS الگوهای متفاوتی را نشان می‌دهند: کاهش تکثیر و تمایز در PD، افزایش محافظتی اما ناکارآمد در HD، و افزایش همراه با نقص توسعه در ALS. مدل‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی، به‌ویژه iPSCs، درک ما از این فرآیندها را عمیق‌تر کرده‌اند و پتانسیل بالایی برای توسعه درمان‌های هدفمند دارند. با این حال، چالش‌هایی مانند مقیاس‌پذیری و دقت در هدف‌گیری باقی مانده است که نیازمند تحقیقات بیشتری است. این پیشرفت‌ها نویدبخش آینده‌ای روشن برای مدیریت بیماری‌های نورودژنراتیو هستند.
پایان مطلب/.