به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آنتی‌ژن‌های هدف خاص لوسمی میلوئید حاد (AML) شناسایی دشواری دارند. در اینجا نشان می‌دهیم که HLA-DRB1 می‌تواند به عنوان هدف خاص لوسمی برای سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) در بیماران مبتلا به AML پس از پیوند سلول‌های بنیادی هماتوپوئتیک آلوژن (allo-HCT) عمل کند. یک تیم چندمؤسسه‌ای استراتژی مبتنی بر سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) را برای هدف قرار دادن خاص سلول‌های AML در بیمارانی که پس از درمان‌های دیگر دچار عود بیماری شده‌اند، توسعه داده‌اند. این تیم یک آنتی‌بادی به نام KG2032 شناسایی کرده است که با نوعی از مولکول HLA-DRB1 واکنش نشان می‌دهد. سلول‌های T CAR KG2032 اثرات ضد AML قوی در مدل موش از خود نشان دادند و سلول‌های کشنده طبیعی CAR نیز نتایج مشابهی داشتند. کارآزمایی‌های بالینی در حال برنامه‌ریزی هستند.

اهمیت سلول‌های T CAR برای حمله به تومور

انتقال سلول‌های اکتسابی اصطلاحی است که برای اولین بار برای توصیف تزریق لنفوسیت‌ها به منظور القای رد پیوند عضو و درمان تومورها به کار رفته است. اولین کاربردهای بالینی موفق انتقال سلول‌های اکتسابی در دهه 1980 بر اساس استفاده از لنفوسیت‌های نفوذی تومور خودی در بیماران مبتلا به ملانوما متاستاتیک و تزریق لنفوسیت‌های اهداکننده آللوژن در بیماران مبتلا به لوسمی عود کرده بود. تکنیک‌های انتقال ژن در دهه 1990 برای هدایت تخصص سلول‌های T با استفاده از گیرنده‌های سلول T یا CARs توسعه یافت CAR.ها گیرنده‌های مهندسی‌شده‌ای هستند که تخصص معینی را به یک سلول ایمنی افکتور، معمولاً سلول T، اضافه کرده و عملکرد سلول T را تقویت می‌کنند. پس از تزریق، سلول‌های T CAR به بدن پیوند می‌زنند و در بیمار تکثیر زیادی پیدا می‌کنند. هر سلول T CAR می‌تواند بسیاری از سلول‌های توموری را از بین ببرد، و سلول‌های T CAR ممکن است از طریق آزادسازی آنتی‌ژن، کمک به لنفوسیت‌های نفوذی تومور برای حمله به تومورها، یا از طریق پایداری خود، نظارت ایمنی را برای جلوگیری از عود تومور تقویت کنند.

معرفی محصولات مبتنی بر گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک (CARs)

گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک (CARs) برای هدایت تخصص سلول‌های T علیه تعدادی از سرطان‌های هماتولوژیک با پاسخ‌های بالینی قابل توجه استفاده شده‌اند. به عنوان مثال، سلول‌های T CAR هدف‌گذاری شده علیه CD19 باعث ایجاد بهبودی در 68 تا 93 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی حاد لیمفوبلاستیک B،1,2 در 57 تا 71 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)،3-5 و در 64 تا 86 درصد از بیماران مبتلا به لنفوم غیرهوچکین می‌شوند.6-8 این بهبودی‌ها در بخشی از موارد پایدار هستند. دو محصول سلول T CAR ضد CD19 برای استفاده بالینی توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید شده‌اند. با وجود فعالیت ضد توموری آن‌ها، سلول‌های T CAR خودی دارای محدودیت‌های لجستیکی و بالینی هستند. سلول‌های T CAR به صورت فرد به فرد تولید می‌شوند که این امر تولید آن‌ها را پیچیده و گران می‌کند. در تعداد زیادی از بیماران، درمان با سلول‌های T CAR با اثرات سمی قابل توجهی از جمله سندرم آزادسازی سیتوکین و نوروتوکسیسیته همراه بوده است که نیاز به درمان در واحدهای مراقبت تخصصی دارد.9-11 یک محصول آللوژن مؤثر با پروفایل ایمنی بهتر می‌تواند این محدودیت‌ها را برطرف کند.

درباره مطالعه

یکی از اهداف اصلی درمان‌های ضدسرطانی، کشتن سلول‌های توموری است که به طور خاص به سلول‌های اطراف خود آسیب نمی‌زنند. به همین دلیل، بسیاری از داروها طراحی می‌شوند تا آنتی‌ژن‌های خاص تومور را هدف قرار دهند، یعنی مولکول‌هایی که فقط توسط سلول‌های سرطانی بیان می‌شوند. با این حال، شناسایی چنین آنتی‌ژن‌های خاص در برخی انواع سرطان‌ها، از جمله لوسمی میلوئید حاد (AML)، دشوار بوده است. بیماران AML معمولاً با استفاده از پیوند سلول‌های بنیادی هماتوپوئتیک آللوژن (allo-HCT) درمان می‌شوند، که در آن سلول‌های بنیادی از یک اهداکننده به بیمار منتقل می‌شود. متاسفانه، علیرغم پیشرفت‌ها در allo-HCT، بسیاری از بیماران AML به عود بیماری مبتلا می‌شوند.

بکارگیری مولکول HLA-DRB1 (CAR) برای درمان AML

در مقاله‌ای که به تازگی در Nature Cancer منتشر شده است، یک تیم تحقیقاتی چندمؤسسه‌ای به رهبری دانشگاه اوساکا توضیح می‌دهد که چگونه مولکول HLA-DRB1 می‌تواند به عنوان هدفی برای درمان مبتنی بر گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) برای AML استفاده شود. در درمان‌های مبتنی بر CAR، سلول‌های T مهندسی می‌شوند تا سلول‌هایی را که یک مولکول خاص را بیان می‌کنند، هدف قرار دهند و از بین ببرند. سلول‌های T CAR در افراد مبتلا به لوسمی/لنفوم B و مولتیپل میلوما (MM) موفقیت‌های زیادی داشته‌اند. با این حال، بیشتر اهداف سلول‌های T CAR که در کارآزمایی‌های بالینی برای AML در حال آزمایش هستند، در سلول‌های نرمال نیز بیان می‌شوند که ممکن است منجر به سمیت بالقوه شود.

شیوه مطالعاتی

"در تحقیقات قبلی‌مان در MM، ما آنتی‌بادی‌های (mAb) را برای شناسایی هر کدام که بتواند با نمونه‌های MM انسانی واکنش نشان دهد اما با سلول‌های خونی نرمال واکنش نشان ندهد، غربالگری کردیم"، می‌گوید شونیا ایکدا، نویسنده اصلی مطالعه. "ما قصد داشتیم از همان استراتژی برای پیدا کردن آنتی‌ژن‌های خاص AML استفاده کنیم." تیم تحقیقاتی شروع به غربالگری هزاران آنتی‌بادی  تولید شده علیه سلول‌های AML کرد و این فهرست را به 32 عدد محدود کرد که به طور خاص با سلول‌های AML واکنش نشان می‌دهند. یکی از این آنتی‌بادی‌ها به نام KG2032 به وضوح به سلول‌های AML در بیش از 50 درصد از نمونه‌های بیماران واکنش نشان داد. با استفاده از استراتژی توالی‌یابی، محققان متوجه شدند که KG2032 به HLA-DRB1 متصل می‌شود.

نتایج کسب شده

"جالب اینجاست که متوجه شدیم KG2032 با یک زیرمجموعه خاص از HLA-DRB1 واکنش نشان می‌دهد که در آن پروتئین در موقعیت 86 اسید آمینه‌ای غیر از اسیدآسپارتيک دارد"، توضیح می‌دهد ناوکی هوشین، نویسنده ارشد مقاله. "بنابراین KG2032 تنها با سلول‌های AML در افرادی که HLA-DRB1 غیرهمسان دارند واکنش نشان می‌دهد، یعنی بیمار این اسید آمینه را دارد اما اهداکننده allo-HCT ندارد." این یافته نشان می‌دهد که HLA-DRB1 می‌تواند به عنوان هدفی در درمان برخی بیماران AML که پس از allo-HCT دچار عود بیماری شده‌اند، مورد استفاده قرار گیرد. تیم سپس سلول‌های T CAR KG2032 را بدون آللی که به HLA-DRB1 واکنش نشان می‌دهد، مهندسی کرد تا این یافته را آزمایش کند. سلول‌های T CAR KG2032 اثرات ضد AML قوی و خاصی در آزمایش‌های کشت سلولی و همچنین در مدل موش از خود نشان دادند. موش‌های درمان شده هیچ علامت واضحی از سمیت نشان ندادند. سلول‌های کشنده طبیعی CAR مهندسی‌شده از خون بند ناف نیز نتایج مشابهی داشتند.

در مجموع، این یافته‌های بسیار امیدوارکننده نشان می‌دهند که سلول‌های T CAR یا NK مشتق شده از KG2032 ممکن است یک مداخله نجات‌بخش برای بیماران AML که پس از allo-HCT دچار عود بیماری شده‌اند، باشند. کارآزمایی‌های بالینی در حال برنامه‌ریزی برای هر دو نوع سلول هستند.

پایان مطلب/.