به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، خفاش‌ها به‌عنوان تنها پستانداران قادر به پرواز فعال، میزبان طبیعی بسیاری از ویروس‌های زئونوتیک، از جمله کروناویروس‌ها، ویروس‌های هِندرا، نیپا، ماربورگ و هاری هستند. برخلاف انسان‌ها که در برابر این ویروس‌ها دچار التهاب شدید و نارسایی چندارگانی می‌شوند، خفاش‌ها عفونت‌های بدون علامت را تجربه می‌کنند. این مطالعه با تولید ده ژنوم مرجع جدید از خفاش‌ها و تحلیل ژنومی گسترده در پستانداران، سازگاری‌های ایمنی خفاش‌ها را بررسی کرد. کروناویروس‌ها در 17.8% از توالی‌های ویروسی خفاش‌ها (در مقایسه با 1.4% در جوندگان) شناسایی شدند، به‌ویژه در خانواده‌های رینولوفیده (41.6%) و هیپوسیدریده (31.7%). تحلیل‌ها نشان داد که ژن‌های مرتبط با سیستم ایمنی، به‌ویژه پاسخ‌های ضدالتهابی، در خفاش‌ها تحت انتخاب مثبت قوی قرار دارند. حذف سیستئین 78 (Cys78) در پروتئین ISG15 در خفاش‌های رینولوفیده و هیپوسیدریده، دیمرزاسیون این پروتئین را مختل کرده و فعالیت ضدکروناویروسی آن را، به‌ویژه علیه SARS-CoV-2، تقویت می‌کند. این یافته‌ها درک عمیق‌تری از مقاومت خفاش‌ها در برابر بیماری‌های ویروسی ارائه می‌دهند و راهکارهای جدیدی برای درمان‌های ضدالتهابی و ضد ویروسی در انسان پیشنهاد می‌کنند.

خفاش‌ها: میزبانان طبیعی ویروس‌های زئونوتیک

خفاش‌ها به دلیل توانایی پرواز فعال، اکولوکیشن و طول عمر طولانی، سازگاری‌های بی‌نظیری دارند. آن‌ها مخزن طبیعی ویروس‌هایی از 31 خانواده، از جمله پارامیکسوویروس‌ها (هِندرا، نیپا)، فیلوویروس‌ها (ماربورگ)، رابداویروس‌ها (هاری) و کروناویروس‌ها (خویشاوندان MERS-CoV، SARS-CoV و SARS-CoV-2) هستند. برخلاف انسان‌ها که در برابر این ویروس‌ها دچار عوارض شدید می‌شوند، خفاش‌ها عفونت‌های بدون علامت را تجربه می‌کنند، که نشان‌دهنده پاسخ‌های ایمنی متفاوتی است.

شیوع کروناویروس‌ها در خفاش‌ها

داده‌های پایگاه ZOVER نشان می‌دهند که 17.8% از توالی‌های ویروسی در خفاش‌ها به کروناویروس‌ها تعلق دارند، در مقایسه با تنها 1.4% در جوندگان (P=5×10⁻⁵⁰). در میان خانواده‌های خفاش، رینولوفیده (41.6%) و هیپوسیدریده (31.7%) بالاترین شیوع کروناویروس‌ها را دارند. این توزیع گسترده نشان‌دهنده نقش کلیدی این خفاش‌ها به‌عنوان مخازن کروناویروس‌های زئونوتیک است.

ده ژنوم مرجع با کیفیت بالا
پروژه Bat1K ده ژنوم جدید از گونه‌های رینولوفیده، هیپوسیدریده، رینوپوماتیده، مگادرماتیده و مولوسیده تولید کرد. این ژنوم‌ها با استفاده از توالی‌یابی بلندخوان (HiFi PacBio و Oxford Nanopore) و داده‌های Hi-C مونتاژ شدند، با کیفیت پایه‌ای بالا (QV=61.8–69.7) و تکمیل کروموزومی 91.8–99.7%. روش TOGA برای ارزیابی کامل بودن ژن‌ها نشان داد که این مونتاژها ژن‌های سالم و کامل بیشتری نسبت به مونتاژهای کوتاه‌خوان دارند. فیلوژنی مبتنی بر ژنوم، جدایی رینولوفیده و هیپوسیدریده را حدود 35 میلیون سال پیش تأیید کرد.

انتخاب مثبت ژن‌های ایمنی در خفاش‌ها

تحلیل ژنوم 20 خفاش و 95 پستاندار غیرخفاش نشان داد که ژن‌های مرتبط با فرآیندهای ایمنی در خفاش‌ها بیشترین غنی‌سازی انتخاب مثبت را دارند (Pcor=2.02×10⁻¹⁶). این غنی‌سازی برای پاسخ ایمنی ذاتی، تنظیم فرآیندهای ایمنی و فعال‌سازی لکوسیت‌ها برجسته بود. شاخه اجدادی خفاش‌ها 42 ژن ایمنی تحت انتخاب را نشان داد (در مقایسه با 22 مورد مورد انتظار)، که نشان‌دهنده سازگاری‌های ایمنی قوی همزمان با تکامل پرواز فعال است. این الگو در سایر پستانداران، مانند جوندگان (Pcor=6.75×10⁻¹¹)، کمتر دیده شد.

تغییرات ژن‌های ایمنی در خفاش‌ها

ژن‌های متعددی در خفاش‌ها تحت انتخاب مثبت قرار دارند که التهاب را تعدیل می‌کنند. ANPEP (گیرنده کروناویروس 229E)، SCARB1 (تسهیل‌کننده ورود SARS-CoV-2) و CTSB (پروتئاز ورود ابولاویروس‌ها) در شاخه‌های مختلف خفاش‌ها انتخاب شده‌اند. TLR8، TRIM38 و BTK نقش‌هایی در تقویت پاسخ ایمنی ذاتی و کاهش التهاب دیرهنگام دارند. فقدان ژن‌های پروالتهابی مانند IL36A و IL36G در رینولوفیده و هیپوسیدریده، التهاب را بیشتر محدود می‌کند. این تغییرات به خفاش‌ها امکان می‌دهند تا عفونت‌های ویروسی را بدون آسیب بافتی تحمل کنند.

نقش ISG15 در دفاع ضد ویروسی

پروتئین ISG15، که توسط اینترفرون نوع I القا می‌شود، در دفاع ضد ویروسی نقش کلیدی دارد. حذف Cys78 در ISG15 خفاش‌های رینولوفیده و هیپوسیدریده، دیمرزاسیون پایدار را مختل کرده و فعالیت سیتوکینی خارج‌سلولی را کاهش می‌دهد، در حالی که ISGylation داخل‌سلولی را تقویت می‌کند. آزمایش‌ها نشان دادند که ISG15 بدون Cys78 در R. affinis تولید SARS-CoV-2 را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد، در حالی که ISG15 انسانی و M. condylurus تأثیری نداشتند. این اثر به دلیل مقاومت ISG15 خفاش در برابر پروتئاز PLpro ویروس است که در انسان ISGylation را مختل می‌کند.

آزمایش‌های عملکردی ISG15

آزمایش‌ها با ویروس استوماتیت وزیکولار (VSV)، آنفلوآنزا A (IAV)، کروناویروس 229E (HCoV-229E) و SARS-CoV-2 نشان دادند که حذف Cys78 اثرات متفاوتی دارد. برای VSV و IAV، ISG15 بدون Cys78 گاهی تولید ویروس را افزایش داد، اما برای HCoV-229E و SARS-CoV-2، به‌ویژه در خفاش‌های رینولوفیده، اثر ضد ویروسی قوی‌تری داشت. ISG15 هفت گونه رینولوفیده و هیپوسیدریده تولید SARS-CoV-2 را 80–90% کاهش داد، که نشان‌دهنده سازگاری خاص این خفاش‌ها با کروناویروس‌ها است.

تفاوت‌های گونه‌ای در ISG15

تفاوت‌های گونه‌ای در عملکرد ISG15 نشان داد که حذف Cys78 به‌تنهایی تعیین‌کننده فعالیت ضد ویروسی نیست. جهش‌های دیگر، مانند N89E و T125S، در تعامل ISG15 با PLpro ویروس تأثیر دارند. به‌عنوان مثال، ISG15 گونه R. yonghoiseni قوی‌ترین اثر ضد SARS-CoV-2 را داشت، در حالی که R. trifoliatus شباهت بیشتری به ISG15 انسانی نشان داد. این تنوع عملکردی نشان‌دهنده تکامل پیچیده ISG15 پس از حذف Cys78 است.

پیامدهای بالینی و پژوهشی

مقاومت خفاش‌ها به ویروس‌های زئونوتیک، به‌ویژه از طریق کاهش التهاب و تقویت ISGylation، می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید برای بیماری‌های ویروسی در انسان باشد. مهارکننده‌های BTK و تنظیم‌کننده‌های مسیرهای NF-κB، مشابه سازگاری‌های خفاش‌ها، در کاهش التهاب شدید COVID-19 مؤثر بوده‌اند. تحقیقات آینده باید بر بررسی سایر ژن‌های ایمنی خفاش و آزمایش ISG15 اصلاح‌شده در مدل‌های انسانی متمرکز شوند.

چالش‌ها و جهت‌گیری‌های آینده

با وجود پیشرفت‌های حاصل‌شده، پیچیدگی تعاملات ISG15 و تنوع گونه‌ای خفاش‌ها نیاز به تحقیقات بیشتری دارد. مدل‌سازی دقیق‌تر ساختارهای ISG15 و آزمایش‌های در شرایط واقعی‌تر می‌توانند مکانیسم‌های مقاومت خفاش‌ها را روشن‌تر کنند. همچنین، بررسی اثرات حذف Cys78 در سایر ویروس‌ها و توسعه درمان‌های مبتنی بر ISGylation می‌تواند افق‌های جدیدی در پزشکی باز کند.

پایان مطلب/.