به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، استفاده از سلول‌های T مهندسی‌شده، واکسن‌های توموری و داروهای مهارکننده نقاط کنترلی، چشم‌انداز تازه‌ای را برای بیماران مبتلا به سرطان ایجاد کرده است. با وجود این پیشرفت‌ها، واقعیت آن است که بسیاری از بیماران هنوز به این درمان‌ها پاسخ کامل نمی‌دهند. یکی از مهم‌ترین دلایل این ناکامی به موضوع تراکم آنتی‌ژن‌ها بر سطح سلول‌های سرطانی مربوط می‌شود. سلول‌های توموری اغلب تنها مقدار اندکی از آنتی‌ژن‌های قابل شناسایی را بیان می‌کنند و همین تراکم پایین مانع از فعال شدن گسترده سلول‌های ایمنی می‌شود. در چنین شرایطی گیرنده‌های سلول‌های T قادر نیستند به سطحی از تجمع برسند که مسیرهای سیگنالی قوی را آغاز کند و به همین دلیل پاسخ ایمنی خاموش یا بسیار محدود باقی می‌ماند. این موضوع به‌ویژه در تومورهایی با تنوع ژنتیکی بالا یا تومورهایی که محیط میکرویی سرکوبگر دارند، بیشتر مشاهده می‌شود.

نوآوری در استفاده از نشانه‌گذاری

در مطالعات اخیر، سامانه‌ای نوین بر پایه برچسب‌گذاری طراحی شد که می‌تواند آنتی‌ژن‌های مصنوعی را با تراکم بالا روی سطح سلول‌های سرطانی بازتولید کند. اساس این فناوری به‌کارگیری نانوآنزیم‌های مهندسی‌شده است که قادرند در مجاورت پروتئین‌های غشایی پروب‌های خاصی را به آن‌ها متصل کنند. این اتصال به شکلی طراحی شده که پایدار، انتخابی و در عین حال قابل کنترل باشد. پژوهشگران از تحریک خارجی مانند نور قرمز یا سونوگرافی استفاده می‌کنند تا نانوآنزیم‌ها تنها در محل مورد نظر فعال شوند. بدین ترتیب، امکان آن فراهم می‌شود که تنها سلول‌های هدف درون تومور برچسب‌گذاری شوند و بافت‌های سالم اطراف دست‌نخورده باقی بمانند. پس از این مرحله، لایه‌ای از آنتی‌ژن مصنوعی روی سطح سلول شکل می‌گیرد که می‌تواند توسط مولکول‌های طراحی‌شده دوگانه به سلول‌های T متصل شود. این اتصال دوطرفه، گیرنده CD3 سلول‌های T را تحریک می‌کند و موجی از فعال‌سازی ایمنی به راه می‌اندازد.

اثبات کارایی در مدل‌های پیش‌بالینی

کاربرد این روش در مدل‌های حیوانی نتایج قابل‌توجهی به همراه داشت. در آزمایش‌ها، زمانی که برچسب‌گذاری با کمک نور قرمز یا سونوگرافی انجام شد، سلول‌های سرطانی مورد حمله سلول‌های T قرار گرفتند و به سرعت نابود شدند. این اثر تنها محدود به محل اولیه درمان نبود، بلکه منجر به پدیده‌ای شد که در ایمنی‌شناسی با عنوان اثر آبسکوپال شناخته می‌شود. به بیان دیگر، مرگ سلول‌های توموری در محل درمان باعث آزاد شدن مجموعه‌ای از آنتی‌ژن‌ها شد که در ادامه سیستم ایمنی را علیه تومورهای دست‌نخورده در نقاط دیگر بدن نیز تحریک کرد. علاوه بر نابودی تومورهای اولیه و ثانویه، شواهدی از شکل‌گیری حافظه ایمنی نیز به دست آمد، به‌طوری‌که موش‌ها در برابر بازچالش توموری مقاوم نشان دادند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که فناوری برچسب‌گذاری مجاورت نه‌تنها در نابودی تومورهای موجود مؤثر است، بلکه توانایی ایجاد پاسخ‌های پایدار و طولانی‌مدت را نیز دارد.

پیوند با مفاهیم سیگنال‌دهی سلولی

این رویکرد تازه با یافته‌های پیشین درباره تجمع مولکول‌های سیگنال‌دهنده در سلول‌های T هم‌راستا است. تحقیقات گذشته نشان داده بود که پس از فعال شدن گیرنده‌هایT، مجموعه‌ای از پروتئین‌های پایین‌دست در قالب خوشه‌های شبیه به فاز مایع تجمع می‌یابند. این خوشه‌ها شرایطی فراهم می‌کنند که آنزیم‌های فعال افزایش پیدا کنند، بازدارنده‌ها حذف شوند و سیگنال‌دهی به شکلی کارآمد ادامه یابد. در واقع، تراکم مولکولی کلید قدرت‌گیری پاسخ ایمنی است. فناوری جدید دقیقاً از همین اصل بهره می‌برد، با این تفاوت که به جای انتظار برای تراکم طبیعی آنتی‌ژن‌ها، شرایطی مصنوعی ایجاد می‌کند تا سلول‌های ایمنی به سرعت وارد فاز فعال شوند.

اهمیت تراکم آنتی‌ژن در کارایی پاسخ ایمنی

ارتباط میان تراکم آنتی‌ژن و کارایی پاسخ ایمنی سال‌هاست که در مطالعات مختلف مورد توجه قرار گرفته است. تحقیقات کلاسیک نشان داده‌اند که اگر تراکم آنتی‌ژن روی سطح سلول بالا باشد، حتی آنتی‌بادی‌هایی با گرایش متوسط نیز قادرند پاسخ مؤثری در قالب کشندگی وابسته به آنتی‌بادی ایجاد کنند. اما در شرایطی که تراکم پایین است، تنها آنتی‌بادی‌های بسیار قوی می‌توانند اثرگذار باشند. این اصل نه‌تنها در مورد آنتی‌بادی‌ها بلکه در مورد گیرنده‌های سلول‌های T نیز صادق است. فناوری برچسب‌گذاری مجاورت با افزایش مصنوعی تراکم آنتی‌ژن عملاً این محدودیت طبیعی را دور می‌زند و شرایطی فراهم می‌کند که سلول‌های ایمنی حتی در برابر تومورهای با بیان ضعیف آنتی‌ژن نیز فعال شوند.

مزایای رویکرد جدید

مزیت کلیدی این روش در کنترل مکانی و زمانی آن نهفته است. با استفاده از نور یا امواج فراصوت، پژوهشگران می‌توانند تعیین کنند که چه زمانی و در چه نقطه‌ای از بدن برچسب‌گذاری صورت گیرد. این ویژگی احتمال آسیب به بافت‌های سالم را کاهش می‌دهد و دقت درمان را بالا می‌برد. افزون بر این، روش جدید توانایی دارد حساسیت ایمنی را به شدت افزایش دهد و سلول‌هایی را که پیش‌تر از دید سیستم ایمنی پنهان می‌ماندند در معرض نابودی قرار دهد. ویژگی دیگری که اهمیت زیادی دارد، توانایی ایجاد پاسخ سیستمیک است. مشاهده اثر آبسکوپال و تشکیل حافظه ایمنی نشان می‌دهد که این فناوری می‌تواند نه‌تنها تومورهای اولیه، بلکه عودهای احتمالی آینده را نیز هدف قرار دهد. با وجود نتایج امیدوارکننده، موانعی برای انتقال این فناوری به عرصه بالینی وجود دارد. نخستین چالش به مسئله ایمنی مربوط است. استفاده از پروب‌های مصنوعی و نانوآنزیم‌ها ممکن است در برخی شرایط باعث تحریک ایمنی ناخواسته یا بروز سمیت شود. هرچند در مدل‌های حیوانی چنین اثری به‌طور گسترده مشاهده نشد، اما برای کاربرد در انسان نیاز به بررسی‌های گسترده‌تر وجود دارد. چالش دیگر به تحویل مؤثر اجزای سیستم به درون تومورهای جامد مربوط می‌شود. رساندن نانوآنزیم‌ها و پروب‌ها به تمام بخش‌های یک تومور بزرگ و ناهمگون همواره دشوار بوده است. علاوه بر این، تفاوت‌های موجود میان مدل‌های حیوانی و بدن انسان ممکن است موجب شود که نتایج در شرایط بالینی دقیقاً بازتولید نشوند. از این رو، مطالعات پیش‌بالینی بیشتری لازم است تا ایمنی و کارایی این فناوری به‌طور کامل سنجیده شود.

مسیرهای پژوهشی آینده

برای توسعه بیشتر این فناوری چند مسیر قابل‌توجه وجود دارد. نخست، بهبود طراحی نانوآنزیم‌ها و پروب‌ها می‌تواند به کاهش خطرات ایمنی و افزایش پایداری آن‌ها کمک کند. دوم، ترکیب این روش با درمان‌های دیگر مانند بازدارنده‌های نقاط کنترلی یا داروهای تحریک‌کننده سیستم ایمنی می‌تواند اثرات هم‌افزایانه‌ای به همراه داشته باشد. سوم، بررسی کارایی این فناوری در تومورهای مختلف به‌ویژه آن‌هایی که به درمان‌های استاندارد مقاوم‌اند، می‌تواند دامنه کاربرد آن را گسترش دهد. و در نهایت، مطالعه دقیق‌تر اثرات آبسکوپال و ایجاد حافظه ایمنی در مدل‌های نزدیک‌تر به انسان اهمیت زیادی خواهد داشت، چرا که این ویژگی‌ها می‌توانند آینده درمان‌های ایمنی سرطان را متحول کنند.

نتیجه‌گیری

فناوری نشانه‌گذاری مجاورت بافت، چشم‌انداز تازه‌ای را در مبارزه با سرطان گشوده است. با افزایش تراکم آنتی‌ژن به‌صورت مصنوعی، پژوهشگران توانسته‌اند بر یکی از اصلی‌ترین موانع درمان ایمنی یعنی بیان ضعیف آنتی‌ژن در تومورها غلبه کنند. نتایج به دست آمده در مدل‌های حیوانی نشان می‌دهد که این روش قادر است تومورهای اولیه را نابود کند، تومورهای دوردست را تحت تأثیر قرار دهد و حافظه ایمنی پایداری ایجاد کند. هرچند مسیر انتقال به کارآزمایی‌های انسانی نیازمند تحقیقات بیشتر است، اما شواهد موجود نشان می‌دهد که این فناوری می‌تواند به یکی از پایه‌های اصلی نسل آینده درمان‌های ایمنی سرطان تبدیل شود.

پایان مطلب./