به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در پژوهش‌های تازه، ساختار پنهان و همیشه فعال مغز استخوان تصویر متفاوتی از آنچه تاکنون تصور می‌شد ارائه می‌دهد. تصویری که نشان می‌دهد پیش از آنکه بیماری‌های خونی مانند میلودیسپلازی پدیدار شوند، یک بازسازی آرام، اما پیوسته و التهاب‌محور در فضای میکروسکوپی خونسازی کلید می‌خورد. بررسی‌های انجام‌شده روی افراد دارای کلون‌های خونی خاموش نشان داد که این محیط پیش از بروز بیماری نه خاموش است و نه پایدار، بلکه مجموعه‌ای از تعاملات سلولی و سیتوکینی در آن فعال است که به‌تدریج تعادل ظریف خونسازی را برهم می‌زند. در این فضا، جمعیت سلول‌های استرومال که معمولاً نقش محافظتی دارند، شروع به تغییر هویت می‌کنند و به مجموعه‌ای التهابی تبدیل می‌شوند. چنین تغییری، که در مراحل اولیه به‌ظاهر بی‌ضرر جلوه می‌کند، در ادامه می‌تواند مسیر را برای نارسایی خونسازی یا پیشرفت کلون‌های جهش‌یافته هموار کند.

ظهور سلول‌های استرومال التهابی

یکی از یافته‌های برجسته این مطالعات، ظهور نسل جدیدی از سلول‌های مزانشیمی است که به دلیل پروفایل التهابی‌شان شناخته می‌شوند. این سلول‌ها، که در افراد سالم تقریباً دیده نمی‌شوند، در افراد دارای کلون‌های خونی اولیه به‌طرز محسوسی فراوان‌ترند و در مراحل میلودیسپلاستیک حضور بسیار گسترده‌تری پیدا می‌کنند. همزمان، جمعیت سلول‌های استرومال کلاسیک که معمولاً با بیان CXCL12 شناخته می‌شوند و وظیفه نگهداشت و حمایت از سلول‌های بنیادی را دارند، رو به کاهش می‌گذارد. از بین رفتن این جمعیت به معنای از بین رفتن پناهگاه طبیعی سلول‌های بنیادی است. پناهگاهی که در حالت سالم تعادل تکثیر و تمایز را تنظیم می‌کند. با این جابه‌جایی جمعیتی، نیچ نه‌تنها از نظر سلولی، بلکه از نظر عملکردی نیز بازآرایی می‌شود و تبعات این تغییرات به تدریج در کل سیستم خونی بازتاب پیدا می‌کند.

رابطه معکوس سلول‌های بنیادی سالم و بیمار

نتایج آزمایش‌های کشت مشترک که در آن سلول‌های بنیادی سالم یا بیمار در کنار سلول‌های مزانشیمی قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد که ظرفیت پردازش پیام‌های محیطی در سلول‌های بنیادی به‌شدت تحت‌تأثیر وضعیت بیماری است. سلول‌های بنیادی سالم و حتی کلون‌های خونی اولیه، قادرند سیگنال‌هایی به سلول‌های استرومال بفرستند که محیط را در وضعیت حمایتی نگه می‌دارد. اما هنگامی که سلول‌ها وارد مرحله میلودیسپلاستیک می‌شوند، توانایی آن‌ها برای فعال‌سازی مسیرهای حمایتی کاهش می‌یابد و حتی برعکس، محیط را به سمت التهاب بیشتر سوق می‌دهند. این تغییر رفتار، روند بیماری را تشدید می‌کند، زیرا نه‌تنها سلول‌های سالم در محیط خصمانه‌تر دچار آسیب می‌شوند، بلکه سلول‌های بیمار نیز فرصت بیشتری برای بقا و تکثیر پیدا می‌کنند. این یافته از این نظر مهم است که نشان می‌دهد محیط و بیماری رابطه‌ای یک‌طرفه ندارند؛ بلکه بین آن‌ها چرخه‌ای از بازخوردهای منفی شکل می‌گیرد.

نقش برجسته سلول‌های T در تشدید التهاب

بر خلاف تصور رایج که تغییرات نیچ را تنها به سلول‌های مزانشیمی یا سیتوکین‌های کلی نسبت می‌دهد، بررسی‌های جدید حضور فعال انواع ویژه‌ای از سلول‌های T را در مرکز این بازسازی نشان می‌دهد. سلول‌های T پاسخ‌دهنده به اینترفرون در تعامل مستقیم با سلول‌های استرومال التهابی قرار دارند و پیام‌های التهابی را در قالب یک حلقه پایدار منتقل می‌کنند. به نظر می‌رسد این دو جمعیت سلولی، در کنار هم، یک محور مرکزی التهاب در مغز استخوان ایجاد می‌کنند؛ محوری که درست پیش از مرحله بروز علائم بالینی آغاز می‌شود. در این محیط، سلول‌های T تنها دریافت‌کننده سیگنال نیستند، بلکه با ارسال پیام‌های التهابی به سلول‌های استرومال، از آن‌ها می‌خواهند که همان چرخه را تقویت کنند. نتیجه این فرایند یک التهاب مزمن است که دیگر تنها پاسخ به یک محرک خارجی نیست، بلکه به ساختاری پایدار و خودتقویت‌کننده تبدیل می‌شود.

تحول ساختار عروقی

بازسازی نیچ تنها به سطح مولکولی یا تغییر در جمعیت‌های سلولی محدود نمی‌شود. داده‌های میکروسکوپی نشان می‌دهد که عروق مغز استخوان در افراد دارای تغییرات اولیه خونی وارد مرحله‌ای از بازآرایی می‌شوند که طی آن شبکه عروقی پیچیده‌تر و متراکم‌تر می‌شود. این حالت آشفتگی‌مند، نه سازمان‌یافته و نه کاملاً تصادفی، فضا را برای جابه‌جایی سیگنال‌ها و مهاجرت سلول‌ها تغییر می‌دهد. آنچه مشخص است این است که این تغییرات ساختاری معمولاً در افراد سالم مشاهده نمی‌شوند و به نظر می‌رسد ارتباط مستقیمی با مراحل اولیه التهاب پایدار دارند. کاهش سلول‌های تولیدکننده CXCL12 و افزایش حضور سلول‌های التهابی، ممکن است بر معماری عروقی تأثیر بگذارد و مسیرهای تغذیه سلولی را دگرگون کند.

التهاب ناشی از پیری

در سال‌های اخیر مفهوم التهاب ناشی از پیری مورد توجه قرار گرفته است. وضعیتی که در آن بدن با افزایش سن به‌طور طبیعی سطحی از التهاب پایدار را تجربه می‌کند. یافته‌های جدید نشان می‌دهد که نیچ مغز استخوان یکی از حساس‌ترین نقاط به این پدیده است. با بالا رفتن سن، سیتوکین‌هایی مانند IL-6 و IL-1β افزایش می‌یابند و سلول‌های استرومال تمایل بیشتری به تغییر هویت پیدا می‌کنند. همین شرایط، اگر با جهش‌های خونی هرچند کوچک همراه شود، می‌تواند روندی را آغاز کند که در نهایت به بیماری‌های واضح‌تری ختم شود. بنابراین، آنچه در ظاهر به عنوان یک تغییر طبیعی ناشی از سن دیده می‌شود، در واقع بستر مهمی برای رشد کلون‌های خونی به شمار می‌آید.

نقش مزانشیم در بیماری‌های خونی

بررسی‌های مختلف در سال‌های گذشته نشان می‌داد که مزانشیم در MDS نقش همراه دارد، اما مطالعات اخیر نشان داده‌اند که این نقش بسیار فراتر از یک همراهی ساده است. نه‌تنها پروفایل ترشحی سلول‌های مزانشیم تغییر می‌کند، بلکه آن‌ها فعالانه وارد مسیرهایی می‌شوند که از بقا و توسعه کلون‌های بیمار حمایت می‌کند. این موضوع اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا نشان می‌دهد که بیماری‌های خونی تنها نتیجه جهش نیستند، بلکه حاصل تعامل طولانی‌مدت جهش و محیط‌اند. در واقع، هرچه مزانشیم بیشتر به سمت التهاب‌زا شدن سوق پیدا می‌کند، ظرفیت سلول‌های سالم برای بقا کمتر می‌شود و کلون‌های جهش‌یافته میدان بیشتری برای رشد پیدا می‌کنند. یکی از نکات جالب این مطالعات این است که نشانه‌های تغییر نیچ پیش از آنکه بیماری به‌طور کامل شکل بگیرد، دیده می‌شود. این یعنی محیط می‌تواند بستر آغازگر باشد نه صرفاً پاسخ‌دهنده. اگر این برداشت صحیح باشد، درمان‌های پیشگیرانه می‌توانند بسیار زودتر آغاز شوند و شاید حتی مانع تبدیل یک وضعیت خاموش به بیماری آشکار شوند. اما هنوز روشن نیست که آیا این التهاب واقعی آغازگر بیماری است یا تنها زمینه را برای جهش‌ها فراهم می‌کند. تعیین ترتیب این وقایع می‌تواند مسیر درمان‌های آینده را تغییر دهد.

نگاه تازه به هدف‌های درمانی نوظهور

با شناسایی  iMSCها و سلول‌های T به‌عنوان عناصر مرکزی این بازسازی، مسیر تازه‌ای برای مداخله درمانی گشوده می‌شود. مسیری که می‌تواند از مداخلات سلول‌محور تا تعدیل سیگنال‌های اینترفرونی گسترده باشد. اگر بتوان این حلقه بازخورد التهابی را در مراحل اولیه قطع کرد، احتمالاً می‌توان از پیشرفت بیماری جلوگیری کرد یا روند آن را کندتر ساخت. اهمیت این موضوع در آن است که بسیاری از بیماران، سال‌ها پیش از بروز علائم بالینی، وارد مرحله تغییرات نیچ می‌شوند و این فاصله زمانی شاید مناسب‌ترین فرصت برای مداخله باشد.

پایان مطلب./