به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اگرچه AML یک بیماری ژنتیکی ناهمگن است، اما همه زیرگروه‌های آن ویژگی مشترکی دارند: اختلال در تمایز سلول‌های پیش‌ساز مایلوئید در مغز استخوان. این بلوک تمایز منجر به انباشت پیش‌سازهای نابالغ این سلول‌ها در مغز استخوان و گردش خون می‌شود و در نهایت فرآیندهای طبیعی replenishment سلول‌های خونی (هماتوپوئز) و سایر عملکردهای بیولوژیکی ضروری را مختل می‌کند.

بیماری لوسمی میلودی حاد (AML)

لوسمی میلودی حاد (AML) یک بیماری ویرانگر است که سالانه تقریباً 44,000 مورد جدید در ایالات متحده و اتحادیه اروپا تشخیص داده می‌شود و نرخ بقای 5 ساله آن با توجه به سن بیماران و ویژگی‌های ژنتیکی بیماری به طور قابل توجهی متغیر است. استاندارد درمان شامل شیمی‌درمانی ترکیبی تشدیدی است که می‌تواند با پیوند سلول‌های بنیادی و سلول‌های ایمنی آلوژنیک تقویت شود. برای بیمارانی که برای این گزینه نامناسب هستند، مهارکننده‌های هدفمند مانند داروهای هیپومتیله‌کننده ترکیب شده با مهارکننده BCL-2 (ونتوکلاکس) برای زیرگروه‌های خاص ژنتیکی استفاده می‌شود. با این حال، میانگین بقا هنوز تنها 8.5 ماه است. بنابراین، نیاز فوری به درمان‌های جدید AML وجود دارد. اگرچه AML از نظر ژنتیکی ناهمگن است، اما به‌طور عمومی با یک بلوک تمایز برجسته که فرآیند بلوغ نرمال مایلوئید را مختل کرده و خود تجدیدپذیری سلول‌های لوسمی را ترویج می‌دهد، مشخص می‌شود. اگرچه توقف تمایز یک نشانه از بیان بالینی است، اما همچنین نمایانگر یک آسیب‌پذیری در AML است که می‌توان از آن برای اهداف درمانی استفاده کرد.

دو روش مختلف مکانیکی برای درمان AML

پژوهشگران با همکاری یانگ شی و امیر حسینی از لودویگ آکسفورد، به‌علاوه آبیناو دال از آزمایشگاه شی در دانشکده پزشکی هاروارد و همکارانشان در دانشگاه پنسیلوانیا و دانشگاه هلسینکی، در شماره کنونی نشریه نیچر گزارش داده‌اند که یک درمان ترکیبی بالقوه جدید که در مطالعات پیش‌بالینی، برخی زیرگروه‌های AML را با تخریب این مانع تمایز به دو روش مختلف مکانیکی درمان می‌کند، شناسایی کرده‌اند. شی گفت: "ترکیب دارویی که شناسایی کرده‌ایم، با فعال‌سازی ژن‌هایی که تمایز سلول را پیش می‌برند، در کنار سرکوب ژن‌هایی که رشد سلول و سرطان را ترویج می‌دهند، کار می‌کند."

معرفی یک استراتژی جدید برای درمان سرطان

عدم توانایی پیش‌سازهای سلولی در تمایز به سلول‌های مایلوئید بالغ، که ویژگی مشخصه AML است، مدت‌هاست که به عنوان یک استراتژی برای درمان این سرطان مطرح بوده است: احتمال استفاده از داروها برای دور زدن آن انسداد توسعه‌ای. به‌واقع، یک زیرگروه AML - لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) - به‌این‌صورت درمان می‌شود و با استفاده از دو دارو (اسید رتینوئیک و آرسنیک تری‌اکسید) که سلول‌های APL را به سمت فرایند تمایز می‌برند، حدود 95% از موارد APL را درمان می‌کند. اما نیاز فوری به شناسایی استراتژی‌های مشابه برای درمان سایر بیماران AML وجود دارد. یکی از راه‌های دور زدن انسداد تمایز، هدف قرار دادن برنامه‌های بیانی ژنی ناکارآمدی است که این پدیده را در سلول‌های بنیادی لوسمیا پیش می‌برد. این تغییرات ناشی از فعالیت نابه‌جا‌ی آنزیم‌هایی است که به‌طور شیمیایی دی‌ان‌ای و بسته‌بندی پروتئین‌های هیستون آن را تغییر می‌دهند تا بیان ژن‌ها را تنظیم کنند. یکی از این آنزیم‌های "اپی‌ژنتیکی"، LSD1 است - که در سال 2004 توسط شی و همکارانش کشف شد و ثابت شده که گروه‌های متیل را از روی هیستون‌ها حذف می‌کند - که در سلول‌های AML در سطح بالایی بیان می‌شود و به حفظ سلول‌های بنیادی لوسمی کمک می‌کند.

بکارگیری برخی برخی از مهارکننده‌ها

حسینی افزود: "برخی از مهارکننده‌های LSD1 توسعه یافته‌اند و نشان داده‌اند که تمایز در سلول‌های بنیادی AML را القا می‌کنند، اما در مطالعات بالینی به علت سمیت آن‌ها به تنهایی موفقیت محدودی داشته‌اند." "برای کاهش آن سمیت، تصمیم به شناسایی داروهای دیگری کردیم که بتوانند با مهارکننده‌های LSD1 همکاری کنند تا انسداد تمایزی را دور بزنند و تکثیر سلول‌های سرطانی را سرکوب کنند." با استفاده از سلول‌های لوسمیا موش، پژوهشگران چندین مولکول را برای چنین هم‌افزایی‌ها مورد بررسی قرار دادند و در نهایت به یک مهارکننده آنزیم GSK3α/β رسیدند. این مهارکننده GSK3 در حال حاضر به عنوان یک داروی سرطانی در آزمایشات بالینی ارزیابی می‌شود و برای بیماران به‌خوبی تحمل می‌شود. زمانی که با دوز کم مهارکننده LSD1 ترکیب شد، مهارکننده GSK3 تمایز را در کشت‌های آزمایشگاهی چندین زیرگروه AML القا کرده و تکثیر سلول را سرکوب کرد.

نتایج کسب شده از مطالعه

حسینی، شی و همکارانشان سپس نشان دادند که درمان منجر به تمایز سلول‌های لوسمیا می‌شود، تکثیر آن‌ها را متوقف کرده و بقای موش‌های پیوند شده با سلول‌های انسانی AML را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، آزمایشات آن‌ها نشان داد که این ترکیب دارویی به‌طور انتخابی به سلول‌های لوسمیا هدف قرار می‌دهد و نه به سلول‌های هماتوپویتیک سالم، که خطر سمیت در بیماران را کاهش می‌دهد. حسینی خاطرنشان کرد: "ما همچنین تحت تأثیر مشاهده‌ای قرار داریم که الگوی بیان ژنی ایجاد شده در سلول‌های لوسمیا توسط این درمان ترکیبی با الگوی دیده شده در سلول‌های سرطانی بیماران AML که مدت زمان نسبتا طولانی‌تری زنده مانده‌اند، همبستگی دارد."

تنظیم برنامه‌های بیان ژنی با بکارگیری درمان ترکیبی

پژوهشگران مکانیزم‌های مولکولی را توصیف می‌کنند که چگونه درمان ترکیبی برنامه‌های بیان ژنی را دوباره تنظیم می‌کند تا ویژگی‌های سلول‌های بنیادی‌مانند لوسمیا را که سرطان را به جلو می‌برد، سرکوب کرده و تمایز را ترویج کند، که ممکن است پیامدهای درمانی مهمی برای سایر سرطان‌هایی که به‌وسیله فعال‌سازی بیش از حد مسیر سیگنال‌دهی WNT تحریک می‌شوند، داشته باشد. شی گفت: "یافته‌های ما شواهد قانع‌کننده‌ای برای پشتیبانی از آزمایش این درمان ترکیبی در بیماران AML ارائه می‌دهد، به‌ویژه از آنجایی که هر دو مهارکننده مربوطه نه تنها در دسترس هستند بلکه برای استفاده انسانی توسعه یافته و در حال حاضر در آزمایشات بالینی مورد بررسی قرار گرفته‌اند."

پایان مطلب/.