به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دانشمندان کشف کرده‌اند که چگونه سلول‌های بنیادی خونی با افزایش سن جهش‌هایی را به دست می‌آورند که به آن‌ها برتری رشدی می‌دهد و زمینه‌ای برای توسعه هماتوپویز بدون کلون (اختلال خونی کلونی) ایجاد می‌کند؛ وضعیتی که به طور چشمگیری خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی، سرطان‌های خونی و دیگر بیماری‌ها را افزایش می‌دهد. به طور مهم، آن‌ها همچنین روشی برای متوقف کردن این رشد غیرعادی شناسایی کرده‌اند. این دستاورد، بینش‌های مهمی را در مورد اختلالات خونی مرتبط با پیری ارائه می‌دهد و درهای جدیدی را برای استراتژی‌های درمانی هدفمند بر اساس علت اصلی این شرایط باز می‌کند.

تولید خون توسط سلول‌های بنیادی خونسازبالغ

در طول زندگی، سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی برای حفظ هماتوپویز و حفظ تولید متعادل سلول‌های بنیادی خونسازبالغ ضروری هستند. پیری با توسعه هماتوپویز کلونی (CH) همراه است، وضعیتی که زمانی رخ می‌دهد که یک زیرمجموعه از HSPC‌ها بر اساس انباشت جهش‌های سوماتیک، مزیت انتخابی پیدا می‌کنند. ژنی که به‌طور مکرر برای انباشت جهش‌های سوماتیک که هماتوپویز کلونی انسانی را به راه می‌اندازد مشاهده می‌شود، DNA متیل‌ترانسفراز DNMT3A است. در حالی که خود CH یک وضعیت پاتولوژیک نیست، بار بیشتر کلون‌های بزرگتر با افزایش خطر ابتلا به تعدادی از بیماری‌های مرتبط با پیری همراه است، از جمله بیماری‌های قلبی عروقی، بدخیمی‌های هماتولوژیک و از دست دادن استخوان التهابی. درک نحوه و چرایی اینکه HSPC‌های با جهش‌های DNMT3A و دیگر جهش‌های سوماتیک در زمینه پیری مزیت انتخابی پیدا می‌کنند، فرصتی برای مداخله به منظور جلوگیری از گسترش کلون‌هایی که خطر بیماری را افزایش می‌دهند فراهم می‌کند. با توجه به ارتباط مثبت بین پیری و التهاب، تحقیقات زیادی بر روی التهاب حاد و مزمن به‌عنوان فشارهای انتخابی که انتخاب کلونی و CH را ارتقا می‌دهند، متمرکز شده است. التهاب پیشنهاد شده است که زمینه‌ساز ارتباطات مثبت بین CH و سیگار کشیدن، بیماری مزمن کبدی، شرایط خودایمنی، افزایش شاخص توده بدن و از دست دادن استخوان باشد. در حالی که وضعیت‌های التهابی حاد و مزمن به‌طور غیرقابل برگشتی سلول‌های بنیادی خونساز نوع وحشی را تخلیه می‌کنند، سلول‌های بنیادی خونساز با جهش Dnmt3a و دیگر جهش‌های CH (مثلاً Tet2, Asxl1) یا به پاسخ به عوامل التهابی مقاوم هستند یا پاسخ متفاوتی به عوامل التهابی می‌دهند که منجر به حفظ ظرفیت خودتجدیدی آن‌ها می‌شود. ما اخیراً گزارش دادیم که سلول‌های بنیادی خونساز با جهش Dnmt3a در موش‌های گیرنده میانه‌سال، مزیت رقابتی بیشتری نسبت به سلول‌های بنیادی خونساز نوع وحشی دارند، در حالی که در این موش‌ها نشانه‌های قوی از التهاب بالا مشاهده نکرده‌ایم. این نشان می‌دهد که مکانیسم‌های دیگری در مزیت رقابتی سلول‌های بنیادی خونساز با جهش Dnmt3a نقش دارند. در اینجا، ما به بررسی مکانیسم‌های رقابت HSPC پرداختیم که سلول‌های بنیادی خونساز با جهش Dnmt3a را به محیط‌های پیری تطبیق می‌دهند.

درباره مطالعه

با افزایش سن، سلول‌های بنیادی خونی، که منبع اصلی تولید سلول‌های خونی جدید در بدن هستند، ممکن است جهش‌های ژنتیکی پیدا کنند. این جهش‌ها می‌توانند به سلول‌ها برتری رشدی بدهند و زمینه‌ای برای بروز مشکلات سلامتی جدی فراهم کنند. حالا، دانشمندان در آزمایشگاه جکسون (JAX) نه تنها مکانیسمی که باعث رشد بی‌وقفه این سلول‌ها می‌شود را کشف کرده‌اند، بلکه راهی برای متوقف کردن آن یافته‌اند. مطالعه‌ای که امروز در شماره 16 آوریل نشریه Nature Communications منتشر شد، توسط جنیفر تروبریج، استاد و رئیس خانواده داتلز در JAX هدایت شد. این مطالعه نشان می‌دهد که یک جهش شایع مرتبط با پیری در ژن Dnmt3a، عملکرد تولید انرژی میتوکندری‌ها را در سلول‌های بنیادی خونی تقویت می‌کند. این جهش به سلول‌ها اجازه می‌دهد که خود را سریع‌تر از حالت طبیعی تکثیر کنند و زمینه‌ای برای بروز هماتوپویز بدون کلون (اختلال خونی کلونی) فراهم می‌آورد؛ وضعیتی که خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی، سرطان‌های خونی و دیگر بیماری‌ها را به طور چشمگیری افزایش می‌دهد. اگرچه هماتوپویز بدون کلون به طور خاموش در پیری پیشرفت می‌کند، بیش از نیمی از افراد 80 ساله برآورد می‌شود که به این وضعیت مبتلا باشند. سلول‌های بنیادی جهش‌یافته می‌توانند مولکول‌های التهابی تولید کنند که تولید خون را مختل کرده و سیستم ایمنی را ضعیف می‌کند. جنیفر تروبریج در این باره می‌گوید: "این تحقیق به ما پنجره جدیدی در مورد نحوه و چرایی تغییرات سلول‌های بنیادی خونی با افزایش سن و چگونگی ایجاد ریسک بیشتر برای بیماری‌هایی مانند سرطان، دیابت و بیماری‌های قلبی می‌دهد." وی اضافه کرد: "این همچنین به فرصتی جدید برای مداخله و پیشگیری از شرایط مرتبط با پیری نه تنها در خون، بلکه در هر جایی که خون حضور دارد، اشاره می‌کند."

یک جهش ژنتیکی شایع

تروبریج و تیمش با استفاده از مدل موش، مطالعه کردند که چرا سلول‌های دارای جهش Dnmt3a برتری رشدی نسبت به سلول‌های طبیعی پیدا می‌کنند. این مطالعه نشان داد که در موش‌های میانه‌سال، سلول‌های بنیادی جهش‌یافته دو برابر سلول‌های طبیعی انرژی تولید می‌کنند. این سلول‌ها همچنین میتوکندری‌های فوق‌قوی داشتند که به آن‌ها برتری رشدی می‌دهد.

هدف قرار دادن میتوکندری‌ها

دانشمندان متوجه شدند که چون سلول‌های بنیادی با جهش Dnmt3a تا حد زیادی به میتوکندری‌های پرکار خود برای رشد وابسته هستند، این میتوکندری‌ها می‌توانند نقطه ضعف این سلول‌ها باشند. در آزمایش‌هایی روی سلول‌های بنیادی ایزوله شده و موش‌های دارای جهش Dnmt3a، تیم تحقیقاتی اثر مولکول‌های MitoQ و d-TPP را آزمایش کردند — مولکول‌هایی که عملکرد طبیعی میتوکندری‌ها را مختل کرده و از تولید انرژی توسط آن‌ها جلوگیری می‌کنند. نتایج نشان داد که این درمان‌ها در موش‌ها تأثیرات چشمگیری داشتند؛ حدود نیمی از سلول‌های جهش‌یافته از بین رفتند و تولید انرژی آن‌ها به سطح طبیعی رسید، بدون اینکه تأثیری بر سلول‌های طبیعی داشته باشد.

امید به درمان بیماری‌های انسانی

داروهای هدف‌گیرنده میتوکندری نه تنها در موش‌ها بلکه در سلول‌های بنیادی خونی انسان که به طور مهندسی جهش DNMT3A را داشتند، مؤثر بودند. این نتایج نشان می‌دهند که این استراتژی می‌تواند در درمان انسان‌ها مؤثر باشد تا از بروز سرطان‌های خونی و دیگر بیماری‌های مرتبط با پیری جلوگیری کند. با این حال، تحقیقات بیشتری برای درک اینکه آیا این داروها قادر به هدف قرار دادن دیگر جهش‌های مشاهده شده در هماتوپویز بدون کلون هستند و اثرات آن‌ها بر سلول‌ها نیاز است.

پایان مطلب/.