به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ژن درمانی موجب افزایش طول تلومرها و بهبود عملکرد سیستم ایمنی در افراد مبتلا به اختلالات زیست‌شناسی تلومر شده و نویدبخش روشی ایمن برای درمان نارسایی مغز استخوان است. با گذشت زمان و تقسیم مکرر سلول‌ها، تلومرها – توالی‌های بلند و محافظتی DNA در انتهای کروموزوم‌ها – به تدریج کوتاه می‌شوند. زمانی که این توالی‌ها بیش از حد کوتاه شوند، سلول‌ها برای جلوگیری از آسیب به DNA تقسیم شدن را متوقف می‌کنند و همین موجب پیر شدن بافت‌ها می‌شود. اما در افرادی که به طور مادرزادی تلومرهای بسیار کوتاهی دارند – حالتی که با عنوان اختلالات زیست‌شناسی تلومر (TBDs) شناخته می‌شود. سلول‌ها خیلی زود از تقسیم بازمی‌ایستند و این منجر به مشکلات پزشکی گسترده‌ای مانند نارسایی مغز استخوان، فیبروز ریوی و افزایش خطر ابتلا به سرطان می‌شود.

توضیح عملکرد تلومرها

تلومرها توالی‌های تکراری در انتهای هر کروموزوم هستند که نقش حیاتی در ثبات ژنومی، تکثیر سلولی و عملکردهای زیستی مختلف ایفا می‌کنند. تلومرها به عنوان نشانگرهای پیری محسوب می‌شوند و در طول عمر کوتاه می‌شوند، اگرچه فعالیت‌های آنزیم تلومراز و بازترکیبی می‌توانند آن‌ها را طولانی‌تر کنند. تلومرها باید در طول معینی نگهداری شوند؛ تلومرهایی که کوتاه‌تر یا بلندتر از حالت نرمال باشند، باعث بروز اختلالات می‌شوند. تلومرهای بسیار کوتاه در بیماران مبتلا به اختلالات مرتبط با تلومر (TBD)، از جمله بیماری ديسکراتوس کنجوانا پروتوتایپیک، منجر به پیری زودرس سلولی و خطر بالای نارسایی مغز استخوان می‌شود. پیوند سلول‌های بنیادی خون‌سازی (HSCT) تنها روشی است که می‌تواند در درمان نارسایی مغز استخوان مؤثر باشد، اما از آنجایی که بیماران مبتلا به TBD حساس به آسیب‌های دی‌اکسیرایبونوکلئیک اسید (DNA) هستند، رژیم‌های شیمی‌درمانی مورد نیاز برای HSCT ممکن است منجر به تسریع روند وخیم‌تر شدن بیماری و عوارض مربوطه شوند. استفاده از رژیم‌های کاهش شدت درمان در این زمینه باعث کاهش سمیت شده است، اما مرگ‌ومیر بلندمدت پس از HSCT هنوز بالا است. پروتئین ZSCAN4 که شامل انگشتان زینک و دامنه SCAN است، به طور موقت در جنین‌های قبل از لانه‌گزینی، سلول‌های جنینی در طول میوز، و همچنین در سلول‌های بنیادی جنینی و سلول‌های بنیادی بافت بالغ، بیان می‌شود. بیان موقت ZSCAN4 در موش‌های بنیادی جنینی طول تلومرها را افزایش می‌دهد و در فیبروبلاست‌های انسانی نیز این فرآیند مشاهده شده است. افزایش طول تلومر توسط ZSCAN4 مستقل از تلومراز است و از طریق بازترکیبی تلومرها انجام می‌شود. در این مقاله، ما مطالعه‌ای درباره یک آزمایش ژن‌درمانی و سلول‌درمانی در یک بیمار مرد 37 ساله و یک بیمار زن 33 ساله مبتلا به TBD ارائه می‌دهیم تا طول تلومرها را افزایش داده و تأثیر آن را بر جنبه‌های مختلف وضعیت آن‌ها بررسی کنیم.

درباره مطالعه

در یک مطالعه‌ی جدید، پژوهشگران شرکت Elixirgen Therapeutics – شرکتی فعال در حوزه زیست‌فناوری که توسط زیست‌شناس آکی کو تأسیس شده – یک درمان ژنی جدید برای افراد مبتلا به TBDs که از نارسایی مغز استخوان رنج می‌برند را آزمایش کردند. این درمان که EXG-34217 نام دارد، از یک ویروس برای انتقال ژن ZSCAN4 – ژنی که پروتئینی برای افزایش طول تلومرها رمزگذاری می‌کند – به سلول‌های بنیادی فرد استفاده می‌کند. در دو بیمار، این درمان توانست به‌طور موفقیت‌آمیز تلومرها را بلندتر کرده و شمار سلول‌های ایمنی را بدون عوارض جانبی عمده افزایش دهد، که نشان‌دهنده‌ی امیدی نو برای درمان نارسایی مغز استخوان مرتبط باTBD است. آکی کو از زمان تأسیس Elixirgen در سال ۲۰۱۷، مدیرعامل این شرکت بوده است. طبق گفته‌ی شانتال اوتکسیه، زیست‌شناس سلولی دانشگاه مک‌گیل که در این مطالعه مشارکتی نداشت، TBDها ناشی از جهش‌هایی در ژن‌هایی هستند که پروتئین‌های تنظیم‌کننده تلومر را رمزگذاری می‌کنند. این جهش‌ها معمولاً بر ژن‌هایی تأثیر می‌گذارند که تلومراز را – آنزیمی که پس از هر تقسیم سلولی توالی‌های DNA را به انتهای کروموزوم‌ها اضافه می‌کند – تولید یا پایدار می‌کنند. اگرچه TBDها می‌توانند هر بافتی با گردش سلولی بالا را تحت تأثیر قرار دهند، «علت اصلی مرگ زودرس در این بیماران، نارسایی مغز استخوان است.»

شیوه مطالعاتی

تیم کو سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) را از بیماران مبتلا به TBD جدا کردند. این سلول‌ها در مغز استخوان قرار دارند و به تمام انواع سلول‌های خونی تبدیل می‌شوند. با اتکا به مطالعات پیشین که نشان داده‌اند ZSCAN4 می‌تواند در مدل‌های پیش‌بالینی TBD تلومرها را بلندتر کند، تیم سلول‌های HSC را به صورت خارج‌بدنی با بردار ژن‌درمانی حاوی ژن ZSCAN4 انسانی تیمار کردند. ZSCAN4 با استفاده از فرآیندی مستقل از تلومراز و از طریق بازآرایی تلومری، تلومرهای کوتاه‌شده را با استفاده از تلومرهای سالم به عنوان الگو بلندتر می‌کند. این فرآیند منجر به تولید محصولی درمانی به نام EXG-34217 شد که برای تزریق مجدد به بیماران آماده گردید. کو گفت: «ما مشاهده کردیم که حتی در مرحله‌ی خارج‌بدنی، قبل از بازگشت سلول‌ها به بدن بیمار، سلول‌های بنیادی خون‌ساز تلومرهای بلندتری داشتند.» این نشانه‌ی خوبی از موفقیت درمان بود.

اثبات اثربخشی درمان درون‌بدنی

اما برای اثبات اثربخشی درمان درون‌بدنی، تیم تحقیقاتی بررسی کرد که آیا سلول‌های خونی حاصل از HSCهای اصلاح‌شده نیز تلومرهای بلندتری دارند یا خیر. پیگیری‌های پنج و ۲۴ ماه پس از درمان نشان داد که هر دو بیمار شمارش نوتروفیل‌های بیشتری در خون خود داشتند – نشانه‌ای از عملکرد بهتر مغز استخوان و بهبودی سیستم ایمنی. در یکی از بیماران نیز، طول تلومر در لنفوسیت‌ها افزایش یافت. کو تأکید کرد: «ما تلاش زیادی کرده‌ایم تا این درمان تا جای ممکن ملایم و ایمن باشد.» اوتکسیه خاطر نشان کرد که مشخصه‌ی برجسته EXG-34217، بی‌خطر بودن آن در مقایسه با تنها درمان فعلی – پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز – است. در پیوند، بیمار نیاز به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی دارد، که در بیماران TBD به دلیل حساسیت بالا به آسیب DNA می‌تواند خطرناک باشد. او گفت: «این درمان می‌تواند جایگزینی مناسب یا حداقل بهبودی نسبت به درمان فعلی باشد.»

محدودیت‌های اصلی مطالعه

با این حال، اوتکسیه هشدار داد که یکی از محدودیت‌های اصلی این مطالعه، آزمایش آن فقط روی دو بیمار بود. او افزود: «بهتر بود که تعداد بیماران بیشتری در مطالعه باشند و مشخصات بیشتری از سلول‌هایی که در آن‌ها طول تلومر اندازه‌گیری شده، ارائه شود.» با وجود این محدودیت‌ها، کو امیدوار است که تحقیقات بیشتر روی ZSCAN4 بتواند راهی نو برای درمان نارسایی مغز استخوان ناشی از TBD ارائه دهد. او گفت: «ما همچنان در حال ثبت‌نام بیماران جدید و مشاهده داده‌های بیشتر هستیم. امیدواریم بتوانیم این درمان را به‌زودی به تأیید برسانیم.»

پایان مطلب/.