به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مولکولی که در آزمایشگاه و توسط دانشمندان مؤسسه تحقیقات زیستی فرالین دانشگاه ویرجینیا تک در VTC طراحی و به‌طور گسترده مطالعه شده، می‌تواند پیشرفتی مهم در کاهش بازگشت تومور گلیوبلاستوما، که نوعی سرطان مغز بسیار تهاجمی و کشنده است، باشد. در مطالعه‌ای که در ماه مه در مجله Cell Death and Disease منتشر شد، محققان ویژگی‌ای از سلول‌های سرطانی را کشف کردند که پیش از این ناشناخته بود و نویدبخش مداخله درمانی است. این گروه مکانیزم عملکرد و اثربخشی داروی تجربی موسوم به JM2 را شرح دادند و پتانسیل آن را به عنوان درمان پپتیدی برای هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی که می‌توانند پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی بازسازی و رشد کنند، نشان دادند.

بیماری گلیوبلاستوما (GBM)

گلیوبلاستوما (GBM) یک سرطان بسیار بدخیم و کشنده در سیستم عصبی مرکزی است. درمان چندوجهی فعلی برای بیماران تازه تشخیص داده شده با GBM شامل برداشت جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی با تموزولوماید (TMZ) است که به طور میانگین بقاء ۱۴.۶ ماه را به همراه دارد، هرچند نتایج اخیر از کارآزمایی‌های بالینی فاز ۳ نشان‌دهنده افزایش این مدت به حدود ۲۰ ماه است، ولی با معیارهای سخت‌گیرانه‌تر برای ورود بیماران که محدودیت‌هایی در تعمیم‌پذیری نتایج ایجاد می‌کند، عدم موفقیت در ایجاد استراتژی‌های درمانی موثرتر به دلیل ماهیت تهاجمی سلول‌های توموری GBM است که مانع از برداشت کامل جراحی می‌شود  و همچنین به علت ناهمگونی سلولی درون تومورهای GBM است که شامل زیرمجموعه‌ای از سلول‌های شبه‌ریشه‌ای GBM (GSCs) می‌باشد که نسبت به داروهای شیمی‌درمانی از جمله TMZ مقاوم هستند، در واقع، GSCها درجه بالایی از انعطاف‌پذیری دارند و قادر به خودتجدیدی از طریق تکثیر متقارن یا تمایز از طریق تقسیم نامتقارن هستند که باعث بازتولید ناهمگونی تومور و در کل افزایش بازگشت GBM می‌شود. در میان مسیرهای سیگنال‌دهی که در نگهداری GSCها نقش دارند، مسیر Notch در GSCها بسیار فعال است و برای حفظ ویژگی‌های شبه‌ریشه‌ای حیاتی است، به طوری که خودتجدیدی را ترویج و تمایز را سرکوب می‌کند. سیگنال‌دهی Notch از طریق فعال‌سازی توسط پروتئین‌های لیگاند تک‌عبوری که بر روی غشای سلول‌های مجاور قرار دارند انجام می‌شود، به گونه‌ای که گیرنده‌های Notch برش خورده و یک بخش داخل‌سلولی به هسته منتقل شده و باعث فعال‌سازی رونویسی ژن‌ها از جمله اهداف اولیه سیگنال‌دهی Notch، یعنی HES و HEY می‌شود. پروتئین‌های Hes و Hey مهارکننده‌های رونویسی هستند که در میان عملکردهای دیگر، به خودتجدیدی GSCها کمک می‌کنند.

سلول درمانی بیماری گلیوبلاستوما

گلیوبلاستوما، شایع‌ترین شکل تومور بدخیم مغز، به ویژه سخت درمان می‌شود. متوسط عمر پس از تشخیص فقط کمی بیش از ۱۴ ماه است. درمان معمول شامل برداشتن جراحی تا حد امکان تومور، سپس پرتودرمانی و شیمی‌درمانی با دارویی به نام تموزولوماید است. با این حال، گلیوبلاستوما همیشه بازمی‌گردد به دلیل وجود سلول‌های بنیادی مقاوم به درمان گلیوبلاستوما. این سلول‌های سرطانی حتی پس از درمان‌های استاندارد زنده می‌مانند و باعث رشد مجدد تومور می‌شوند. سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوما به آسانی می‌توانند خود را با محیط و درمان تطبیق دهند،" گفت سامی لاموی، نویسنده مسئول مطالعه و استاد دستیار در مؤسسه تحقیقات زیستی فرالین. "این سلول‌ها می‌توانند در حالت خاموش باقی بمانند و در نهایت دوباره فعال شده و تومور را بازسازی کنند. بسیار مهم است که راهی برای هدف قرار دادن این جمعیت از سلول‌های سرطانی پیدا کنیم.

درباره مطالعه

آزمایشگاه لاموی مطالعه می‌کند که چگونه سلول‌های سرطانی با یکدیگر و محیط اطراف خود با تمرکز ویژه بر روی کانکسین ۴۳ ارتباط برقرار می‌کنند، این پروتئین نقش کلیدی در تشکیل "گپ جونکشن" (اتصالات سلول به سلول مستقیم) دارد. کانکسین ۴۳ نقش پیچیده‌ای در سرطان بازی می‌کند،" لاموی گفت. "بسته به میزان و محل قرارگیری آن در سلول‌های سرطانی، می‌تواند هم رشد سرطان را مهار کند و هم حمایت نماید." با آزمایش روی سلول‌های شبه‌ بنیادی گلیوبلاستوما که در آزمایشگاه رشد داده شده‌اند، لاموی به استفاده از میکروسکوپی فوق‌العاده با رزولوشن بالا روی آورد، تکنیکی قدرتمند که به محققان امکان می‌دهد پروتئین‌ها را در مقیاس نانو مشاهده و مکان‌یابی کنند. دکتر جیمز اسمیث، استاد همکار که متخصص این تکنیک است و روی گپ جونکشن‌ها و پروتئین‌های کانکسین در بیماری‌های قلبی کار می‌کند، با لاموی همکاری کرد و برای نخستین بار کشف کردند که کانکسین ۴۳ به شدت با میکروتوبول‌ها در این سلول‌ها مرتبط است و در طول آن‌ها را پوشش می‌دهد.

نتایج کسب شده

بر اساس این کشف، لاموی ایده استفاده از JM2، یک پپتید مشتق از کانکسین ۴۳ که بخش تعامل با میکروتوبول این پروتئین را تقلید می‌کند، را مطرح کرد تا نقش آن را در سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوما بیشتر بررسی کند. راب گوردی، استاد هی‌وود فرالین در همین مؤسسه، پپتید JM2 را با آزمایشگاه خود در دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی توسعه داد. وقتی JM2 را روی سلول‌های شبه بنیادی گلیوبلاستوما آزمایش کردیم، آن لحظه هیجان‌انگیزترین بود،" لاموی گفت. "این نه تنها تعامل کانکسین ۴۳ با میکروتوبول‌ها را به طور مؤثر مختل کرد، بلکه JM2 به طور خاص برای این سلول‌های خاص سمی بود و سلول‌های سالم مغز را دست نخورده گذاشت." این اثر بدون تأثیرگذاری بر دیگر عملکردهای حیاتی کانکسین ۴۳ به دست آمد. فراتر از گلیوبلاستوما، این کار گامی مهم در شناسایی عملکرد جدیدی از کانکسین ۴۳ در تومورها است.

تولید دارویی جدید و امیدوارکننده مبتنی بر پپتید

"من به یاد دارم در ارائه‌های تیم، مشاهده می‌کردیم که گلیوسفیرهای سه‌بعدی که برای مدل‌سازی تومورها در ظرف کشت استفاده می‌شدند، به وضوح کوچک‌تر می‌شدند،" گوردی گفت. "دیدن چنین تأثیر شدیدی روی گلیوبلاستوما بسیار شگفت‌انگیز بود. پپتید JM2 به تنهایی اثر کشندگی داشت. این غیرمنتظره بود." با آزمایش‌های بیشتر روی سلول‌ها و موجودات زنده، محققان دریافتند که JM2 نگهداری این سلول‌های مقاوم به درمان را مختل کرده و رشد تومور را در مدل‌های حیوانی به طور قابل توجهی کند می‌کند. این یافته‌ها JM2 را به عنوان دارویی جدید و امیدوارکننده مبتنی بر پپتید برای هدف قرار دادن سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوما که باعث بازگشت تومور پس از درمان می‌شوند، مطرح می‌کند.

بکارگیری ترکیب JM2 با شیمی‌درمانی

این تحقیق همچنین همکاری بین مؤسسه تحقیقات زیستی فرالین و کلینیک کاریلیون، یک سیستم بهداشتی در جنوب غرب ویرجینیا را برجسته می‌کند. مایکل لونسکی، نویسنده همکار، زمانی که رزیدنت کلینیک کاریلیون بود، تحقیقاتی در آزمایشگاه لاموی انجام داد که کنار آزمایشگاه استادیار ژی شنگ قرار داشت. شنگ سلول‌های گلیوبلاستوما را فراهم کرد که به کشف کمک کرد؛ این سلول‌های آزمایشگاهی از سلول‌های تومور اهدا شده با رضایت بیماران مبتلا به سرطان مغز در جنوب غرب ویرجینیا، که تحت مراقبت پزشکان کاریلیون بودند، استخراج شده بودند.اگرچه تحقیقات بیشتری برای توسعه این درمان و اطمینان از ایمنی و اثربخشی آن در انسان نیاز است، یافته‌های پیش‌بالینی نشان می‌دهد که ترکیب JM2 با شیمی‌درمانی می‌تواند با کاهش بازگشت بیماری، بقا بیماران را بهبود بخشد. برای پیشبرد این روش، لاموی اکنون در حال آزمایش مکانیزم‌های نوینی برای رساندن هدفمند پپتید از جمله نانوذرات زیست‌تخریب‌پذیر و ناقل‌های ویروسی JM2 به سلول‌های گلیوبلاستوما است.

پایان مطلب/.