به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سندرم پروگریا هاچینسون-گیلفورد (HGPS) یک بیماری ژنتیکی نادر است که باعث پیری زودرس در کودکان می‌شود. این بیماری که به دلیل جهش در ژن LMNA ایجاد می‌شود، با علائم پیری مانند ریزش مو، پوست نازک و مشکلات قلبی عروقی همراه است. هرچند این بیماری بسیار نادر است و تنها حدود ۱ نفر از هر ۴ تا ۸ میلیون تولد را تحت تأثیر قرار می‌دهد، اما مطالعه آن به دانشمندان کمک کرده تا مکانیسم‌های پیری طبیعی را بهتر درک کنند.

مبنای ژنتیکی پروگریا

سندرم پروگریا معمولاً به دلیل جهش نقطه‌ای در ژن LMNA ایجاد می‌شود. این ژن مسئول تولید پروتئین‌های لامین A و لامین C است که در حفظ ساختار هسته سلول نقش دارند. جهش خاص در پروگریا، که به صورت 1824C>T شناخته می‌شود، باعث ایجاد یک پروتئین معیوب به نام پروگرین می‌شود. پروگرین به دلیل نقص در فرآیند برش (splicing) ژن، به طور دائم به غشای هسته متصل می‌ماند و باعث ناهنجاری‌های ساختاری در هسته سلول می‌شود.

این ناهنجاری‌ها شامل تغییر شکل هسته، کاهش انعطاف‌پذیری غشای هسته و اختلال در عملکردهای سلولی مانند ترمیم DNA و تنظیم بیان ژن است. پروگرین همچنین باعث کوتاه شدن تلومرها (انتهای کروموزوم‌ها) می‌شود که در پیری طبیعی و بیماری‌های مرتبط با پیری نقش دارد. این ویژگی‌ها باعث شده‌اند که پروگریا به عنوان مدلی برای مطالعه پیری طبیعی شناخته شود، زیرا بسیاری از تغییرات سلولی آن با پیری طبیعی مشترک است.

علائم بالینی پروگریا

کودکان مبتلا به پروگریا معمولاً در بدو تولد سالم به نظر می‌رسند، اما علائم بیماری از یک یا دو سالگی شروع به ظاهر شدن می‌کنند. این علائم شامل موارد زیر است:

• رشد ناکافی: کودکان مبتلا به پروگریا معمولاً رشد کندی دارند و وزن و قد آن‌ها در مقایسه با همسالانشان بسیار کمتر است.
• تغییرات پوستی: پوست آن‌ها نازک، خشک و چروکیده می‌شود و گاهی اوقات لکه‌های رنگی یا رگ‌های برجسته روی پوست دیده می‌شود.
• ریزش مو: آلوپسی (ریزش مو) یکی از علائم شایع است که شامل از دست دادن موهای سر و ابروها می‌شود.
• مشکلات اسکلتی: محدودیت حرکت در مفاصل، ناهنجاری‌های استخوانی مانند coxa valga (تغییر زاویه مفصل ران) و کاهش تراکم استخوان.
• بیماری‌های قلبی عروقی: یکی از جدی‌ترین عوارض پروگریا، آترواسکلروز (سخت شدن شریان‌ها) است که می‌تواند منجر به سکته مغزی یا حمله قلبی شود. میانگین امید به زندگی در این بیماران حدود ۱۴.۶ سال است که اغلب به دلیل عوارض قلبی عروقی کاهش می‌یابد.
• مشکلات بینایی و شنوایی: خشکی چشم، کراتوپاتی و کاهش شنوایی از دیگر علائم شایع هستند.

با وجود این علائم، برخی جنبه‌های سلامتی در این بیماران حفظ می‌شود. به عنوان مثال، آن‌ها معمولاً از بیماری‌هایی مانند آرتروز یا سرطان در امان هستند، که ممکن است به مکانیسم‌های محافظتی خاصی در بدنشان مرتبط باشد.

مکانیسم‌های سلولی پروگریا

پروگرین، پروتئین معیوب ناشی از جهش در ژن LMNA، اثرات گسترده‌ای بر سلول‌ها دارد. این پروتئین باعث اختلال در ساختار لامینای هسته‌ای می‌شود که شبکه‌ای از پروتئین‌ها در داخل غشای هسته است. لامینا در حفظ شکل هسته، تنظیم بیان ژن و سازمان‌دهی کروماتین نقش دارد. در پروگریا، تجمع پروگرین باعث می‌شود که هسته سلول‌ها سفت‌تر شده و در برابر استرس‌های مکانیکی آسیب‌پذیرتر شود. این امر به ویژه در بافت‌هایی مانند پوست، عروق و عضلات که تحت فشار مکانیکی هستند، تأثیرات شدیدی دارد.

علاوه بر این، پروگرین باعث اختلال در پاسخ به آسیب DNA و فرآیند ترمیم آن می‌شود. این مشکل منجر به تجمع آسیب‌های DNA و پیری زودرس سلول‌ها (سنescence) می‌شود. همچنین، تغییرات اپی‌ژنتیکی مانند کاهش هتروکروماتین (ساختار متراکم کروماتین) و تغییرات در متیلاسیون DNA در سلول‌های پروگریا مشاهده شده است. این تغییرات می‌توانند بیان ژن‌های مرتبط با پیری را تحت تأثیر قرار دهند و به علائم بالینی بیماری کمک کنند.

درمان‌های موجود

تاکنون هیچ درمانی برای پروگریا وجود ندارد که بتواند بیماری را به طور کامل درمان کند، اما پیشرفت‌های قابل توجهی در کاهش شدت علائم و افزایش طول عمر بیماران حاصل شده است. برخی از رویکردهای درمانی عبارتند از:

1. مهارکننده‌های فارنسیل‌ترانسفراز (FTIs)

این داروها، مانند لونافارنیب، فرآیند فارنسیلاسیون پروگرین را مهار می‌کنند. فارنسیلاسیون فرآیندی است که پروگرین را به غشای هسته متصل می‌کند. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که لونافارنیب می‌تواند سختی شریان‌ها را کاهش دهد، وزن بدن را بهبود بخشد و امید به زندگی را تا حدی افزایش دهد. با این حال، این دارو عوارضی مانند تشکیل هسته‌های غیرطبیعی (هسته‌های دونات‌شکل) دارد که می‌تواند اثرات مثبت آن را محدود کند.

2. اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs)

این مولکول‌ها با اتصال به mRNA پروگرین، فرآیند برش نادرست ژن LMNA را اصلاح می‌کنند. در مدل‌های حیوانی، ASOها باعث کاهش سطح پروگرین و بهبود علائمی مانند فیبروز عروقی و چگالی سلول‌های عضلانی صاف عروقی شده‌اند. با این حال، اثربخشی آن‌ها در انسان هنوز در حال بررسی است.

3. ویرایش ژن با CRISPR-Cas9 و ویرایشگرهای پایه آدنین (ABEs)

این فناوری‌ها مستقیماً جهش در ژن LMNA را هدف قرار می‌دهند. در مطالعات پیش‌بالینی، CRISPR-Cas9 و ABEها توانسته‌اند سطح پروگرین را کاهش داده و نقص‌های هسته‌ای را بهبود بخشند. به عنوان مثال، در مدل‌های موشی، ABEها باعث دو برابر شدن طول عمر و بهبود سلامت عروق شده‌اند. این روش‌ها نویدبخش هستند، اما هنوز در مراحل اولیه توسعه قرار دارند.

4. درمان‌های مکمل

برخی درمان‌های مکمل مانند مهارکننده‌های JAK-STAT و تلومراز درمانی نیز آزمایش شده‌اند. تلومراز درمانی، به ویژه در سلول‌های اندوتلیال عروقی، بهبودهایی در بیان ژن و تولید نیتریک اکسید نشان داده است. همچنین، مهارکننده‌های ICMT (که فرآیند متیلاسیون پروگرین را هدف قرار می‌دهند) در مدل‌های حیوانی نتایج امیدوارکننده‌ای داشته‌اند.

نقش سلول‌های بنیادی در درمان پروگریا

یکی از زمینه‌های نوظهور در درمان پروگریا، استفاده از سلول‌های بنیادی است. سلول‌های بنیادی به دلیل توانایی خود در تمایز به انواع مختلف سلول‌ها و بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده، پتانسیل بالایی برای درمان بیماری‌های پیچیده مانند پروگریا دارند. تحقیقات اخیر نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی می‌توانند در چندین جنبه به بهبود وضعیت بیماران کمک کنند:

1. بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده

در پروگریا، بافت‌هایی مانند عروق خونی و پوست به شدت تحت تأثیر قرار می‌گیرند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) می‌توانند به بازسازی این بافت‌ها کمک کنند. MSCs توانایی تولید فاکتورهای رشد و سیگنال‌های ضدالتهابی دارند که می‌توانند فیبروز و آسیب عروقی را کاهش دهند. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که تزریق MSCs در مدل‌های حیوانی پروگریا باعث بهبود سلامت عروق و کاهش التهاب شده است.

2. اصلاح ژنتیکی

سلول‌های بنیادی می‌توانند به عنوان بستری برای ویرایش ژن استفاده شوند. به عنوان مثال، سلول‌های بنیادی گرفته‌شده از بیمار می‌توانند با استفاده از فناوری CRISPR-Cas9 اصلاح شوند تا ژن معیوب LMNA را ترمیم کنند. سپس این سلول‌های اصلاح‌شده می‌توانند به بدن بیمار بازگردانده شوند تا بافت‌های سالم تولید کنند. این رویکرد به ویژه برای بازسازی سلول‌های عروقی یا پوستی امیدوارکننده است.

3. مدل‌سازی بیماری

سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) که از سلول‌های پوستی بیماران پروگریا تولید می‌شوند، به دانشمندان امکان می‌دهند تا مدل‌های سلولی دقیقی از بیماری ایجاد کنند. این مدل‌ها برای مطالعه مکانیسم‌های بیماری و آزمایش داروهای جدید بسیار ارزشمند هستند. به عنوان مثال، iPSCs مشتق‌شده از بیماران پروگریا نشان داده‌اند که چگونه پروگرین باعث تغییرات اپی‌ژنتیکی و نقص‌های هسته‌ای می‌شود.

4. چالش‌ها و چشم‌اندازها

با وجود پتانسیل بالای سلول‌های بنیادی، چالش‌هایی مانند ایمنی طولانی‌مدت، خطر تشکیل تومور و کارایی انتقال ژن وجود دارد. علاوه بر این، نیاز به تحقیقات بیشتری برای بهینه‌سازی روش‌های تحویل سلول‌های بنیادی به بافت‌های هدف وجود دارد. با این حال، پیشرفت‌های اخیر در مهندسی بافت و ویرایش ژن نشان‌دهنده آینده‌ای روشن برای این رویکرد است.

نتیجه‌گیری

سندرم پروگریا هاچینسون-گیلفورد یک بیماری نادر اما پیچیده است که بینش‌های ارزشمندی در مورد مکانیسم‌های پیری ارائه می‌دهد. جهش در ژن LMNA و تولید پروگرین باعث تغییرات سلولی و بالینی گسترده‌ای می‌شود که زندگی بیماران را به شدت تحت تأثیر قرار می‌دهد. درمان‌های فعلی مانند FTIs، ASOها و ویرایش ژن پیشرفت‌های چشمگیری داشته‌اند، اما هنوز درمانی قطعی وجود ندارد. افزودن رویکردهای مبتنی بر سلول‌های بنیادی به این مجموعه درمانی می‌تواند راه را برای بهبود کیفیت زندگی بیماران هموار کند.

مطالعه پروگریا نه تنها به درک بهتر این بیماری کمک می‌کند، بلکه می‌تواند راه را برای درمان بیماری‌های مرتبط با پیری مانند بیماری‌های قلبی عروقی و دیابت باز کند. با ادامه تحقیقات، امید است که ترکیبی از درمان‌های ژنتیکی، دارویی و سلول‌های بنیادی بتواند روزی پروگریا را به یک بیماری قابل‌کنترل تبدیل کند و زندگی طولانی‌تر و سالم‌تری به بیماران هدیه دهد.

پایان مطاب./