به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان عدم تعادل در تعداد کروموزوم‌ها را به عنوان یک نشانگر زیستی قدرتمند مرتبط با مقاومت در برابر ایمونوتراپی در انواع سرطان شناسایی کرده‌اند. این مطالعه تأکید می‌کند که چگونه ترکیب ایمونوتراپی با پرتودرمانی می‌تواند به غلبه بر مسئله مقاومت در برابر درمان کمک کند و چارچوبی جدید برای پیش‌بینی پاسخ به درمان و شخصی‌سازی درمان سرطان ارائه دهد. تعدادی از مطالعات روی حیوانات نشان داده‌اند که افزودن پرتودرمانی (RT) به مسدودکننده نقاط بازرسی ایمنی (ICB) نتایج مثبتی به همراه داشته است. با این حال، این درمان ترکیبی در انسان اثبات نشده است. در بسیاری از انواع سرطان، سلول‌های سرطانی با فرار از حمله سیستم ایمنی سعی در زنده ماندن دارند. این سلول‌های سرطانی مکانیسم‌هایی به نام نقاط بازرسی ایمنی را می‌ربایند تا سیستم ایمنی را فریب دهند که فکر کند سلول‌های سالم هستند. پیشرفت‌های اخیر در درمان سرطان بر توسعه مسدودکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی متمرکز شده است که رویکردهای درمانی را برای بسیاری از بیماران سرطانی، از جمله مبتلایان به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک (mNSCLC)، متحول کرده است. مطالعه حاضر، مطالعات قبلی ناهنجاری‌های کروموزومی به ویژه آنیوپلوئیدی تومور  را به عنوان یک نشانگر زیستی کلیدی برای پیش‌بینی پاسخ شناسایی کرده بودند، گسترش می‌دهد.

آنیوپلوئیدی در مقاومت به ایمونوتراپی

ایمونوتراپی مراقبت از سرطان را متحول کرده است، اما در 80 تا 90 درصد از بیماران در بسیاری از انواع سرطان بی‌اثر است و بر لزوم اصلاح انتخاب بیمار و بهبود استراتژی‌های درمانی تأکید می‌کند. جالب توجه است که مطالعات حیوانی و بالینی، نتایج امیدوارکننده‌ای را در هنگام ترکیب ایمونوتراپی با پرتودرمانی نشان داده‌اند و سوالاتی را در مورد آنچه باعث می‌شود بیماران به درمان‌ها پاسخ متفاوتی دهند، مطرح می‌کنند. محققان این مطالعه با تجزیه و تحلیل نمونه‌های خون و بافت بیماران،  متوجه شدند که چگونه هر درمان  پرتودرمانی، ایمونوتراپی یا هر دو  بر سرطان و سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارد. در این مطالعه، محققان بررسی کردند که چگونه ناهنجاری‌های کروموزومی در فرار از سیستم ایمنی و مقاومت در برابر ایمونوتراپی نقش دارند. آنها نشان دادند که پرتودرمانی مورد استفاده در ترکیب با انسداد ایست بازرسی ایمنی (ICB) ممکن است بر مقاومت ناشی از آنیوپلوئیدی بالا غلبه کند.

قدرت درمان ترکیبی

در سال 2022، محققان این پژوهش یک مطالعه انتقالی را منتشر کردند که بر اساس تجزیه و تحلیل‌های گذشته‌نگر بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) تحت درمان با درمان‌های ترکیبی مختلف بود. این مطالعات نشان داد که تومورهایی با آنیوپلوئیدی بالا کمتر به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند، اما وقتی پرتودرمانی - به ویژه رادیوتراپی استریوتاکتیک ابلیتیو (SABR) - اضافه شد، نتایج به طور قابل توجهی بهبود یافت. حال که ارتباطی بین سطوح بالای آنیوپلوئیدی و پاسخ ضعیف به ایمونوتراپی شناسایی شد، محققان بررسی کردند که چگونه این روش می‌تواند به تصمیم‌گیری‌های بالینی بهتر کمک کند. یک نظریه این است که پرتودرمانی ممکن است با برنامه‌ریزی مجدد ریزمحیط تومور، از بین بردن بالقوه سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و اجازه ورود سلول‌های ایمنی به تومور، اثرات ایمونوتراپی را بهبود بخشد. ممکن است پرتودرمانی با آزادسازی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب و سایر سیگنال‌های تحریک‌کننده سیستم ایمنی، تومور را از بین ببرد. این یک مکانیسم پیچیده است که محققان هنوز به طور کامل آن را درک نکرده‌اند. اگرچه توصیه‌های فعلی بر اساس NSCLC است، مطالعات نوظهور نشان می‌دهد که آنیوپلوئیدی تومور بر پاسخ ایمونوتراپی در ملانوما، سرطان‌های دستگاه گوارش، کارسینوم سلول کلیوی و سایر سرطان‌ها تأثیر می‌گذارد و به طور بالقوه آن را به یک نشانگر زیستی مفید در همه انواع سرطان تبدیل می‌کند.

آنیوپلوئیدی به عنوان یک ابزار بالینی جدید

برای تبدیل این یافته‌ها به عمل بالینی، محققان استفاده از نمرات آنیوپلوئیدی را برای پیش‌بینی پاسخ به درمان و تعیین اینکه کدام بیماران ممکن است از افزودن پرتودرمانی به ایمونوتراپی بهره‌مند شوند، پیشنهاد کردند. این مطالعه همچنین استفاده از ابزارهای پیشرفته، از جمله پلتفرم‌های توالی‌یابی نسل بعدی و معیارهای تغییر تعداد کپی را برای تعیین کمیت نمرات آنیوپلوئیدی تشریح می‌کند. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که نمرات آنیوپلوئیدی به همراه نشانگرهای زیستی موجود مانند بار جهش تومور (TMB) و بیان PD-L1 در آزمایش‌های بالینی معمول ادغام شوند تا بیماران بهتر انتخاب شوند و برنامه‌های درمانی هدایت شوند. مهمتر از همه، این مطالعه نشان می‌دهد که آنیوپلوئیدی و TMB مستقل و مکمل یکدیگر هستند، به ویژه در بیمارانی که TMB پایینی دارند. محققان رویکردهای متعددی را نه تنها برای تعیین کمیت آنیوپلوئیدی، بلکه برای استفاده از این اطلاعات برای تصمیم‌گیری بالینی پیشنهاد کردند. این رویکرد می‌تواند با بهبود طبقه‌بندی بیمار و هدایت انتخاب درمان، به ویژه در زمینه گزینه‌های درمانی که به سرعت در حال تکامل هستند، در طراحی آزمایش‌های ایمونوتراپی مؤثر باشد. با توجه به اینکه نمرات آنیوپلوئیدی بسیار پیش‌بینی‌کننده هستند، این تیم  اکنون در تلاش است تا این نشانگر زیستی را در پلتفرم‌های توالی‌یابی ژنومی بالینی ادغام کند که می‌توانند از تلاش‌های دقیق انکولوژی پشتیبانی کنند. محققان زیادی در حال توسعه درمان‌هایی هستند که به‌طور خاص آنیوپلوئیدی را هدف قرار می‌دهند؛ با این حال، این کار چالش‌برانگیز است زیرا همه تومورها انواع یکسانی از تغییرات کروموزومی را ندارند.

نتیجه گیری

آنیوپلوئیدی، یکی از ویژگی‌های بارز سرطان که با عدم تعادل کروموزومی مشخص می‌شود، تومورزایی را تحریک کرده و فرار سرطان از سیستم ایمنی را تسهیل می‌کند. در حالی که آنیوپلوئیدی بالای تومور با مقاومت در برابر انسداد نقاط بازرسی ایمنی (ICB) و پیش‌آگهی ضعیف مرتبط است، شواهد نشان می‌دهد که می‌توان از طریق تشدید درمان، به عنوان مثال، با افزودن رادیوتراپی تخریبی به ICB، بر این مقاومت غلبه کرد. در این دیدگاه، محققان استدلال کردند که ارزش پیش‌بینی‌کننده آنیوپلوئیدی، نشانگرهای زیستی تثبیت‌شده‌ای مانند بار جهش تومور (TMB) یا بیان لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-L1) را تکمیل می‌کند. همچنین این تیم تحقیقاتی روش‌های معاصر برای کمی‌سازی آنیوپلوئیدی را بررسی کرده، رویکردهای جدیدی را درنظر گرفتند که آسیب‌پذیری‌های میتوزی را در تومورهای آنیوپلوئیدی هدف قرار می‌دهند و حوزه‌های بالقوه‌ای را برجسته کرده که در آن‌ها طبقه‌بندی مبتنی بر آنیوپلوئیدی می‌تواند در الگوهای درمانی مبتنی بر ICB در سرطان‌های مراحل اولیه، پیشرفته موضعی و متاستاتیک گنجانده شود. درنتیجه کارآزمایی‌های آینده‌نگر که طبقه‌بندی مبتنی بر آنیوپلوئیدی را در بر می‌گیرند، برای اعتبارسنجی نقش آن در درمان شخصی سرطان ضروری خواهد بود. این مطالعه تأکید می‌کند که آنیوپلوئیدی تومور یک ابزار بالینی قدرتمند، پیش‌آگهی‌دهنده و پیش‌بینی‌کننده برای انتخاب بیمارانی است که به احتمال زیاد از ایمونوتراپی بهره‌مند می‌شوند.

پایان مطلب./