به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، داروهای کاهش وزن اخیراً با وعده نتایج سریع از طریق تزریقات منظم، محبوبیت زیادی پیدا کرده‌اند. اکنون، پژوهشگرانی از ژاپن روشی را گزارش داده‌اند که به بدن این امکان را می‌دهد تا داروهای کاهش وزن را به جای تزریق‌های مکرر، با یک درمان یک‌باره خودش تولید کند. در مطالعه‌ای که نتایج اش، قرار است در مجله Communications Medicine منتشر شود، محققان دانشگاه اوساکا رویکردی اصلاح‌شده برای ویرایش ژنوم معرفی کرده‌اند تا با بیماری‌های غیرواگیر و پیچیده مقابله کند. این روش به‌جای اصلاح یک جهش در ژن موجود، یک ژن کدکننده‌ی پروتئین جدید را وارد بدن می‌کند و می‌تواند کلید مدیریت مؤثر وزن در طول عمر باشد

ویرایش ژنوم درون‌زنده (in vivo)

ویرایش ژنوم درون‌زنده (in vivo) با استفاده از ابزارهایی مانند CRISPR-Cas9 پتانسیل بالایی برای اصلاح جهش‌های بیماری‌زا و تضمین نتایج پایدار در درمان بیماری‌های تک‌ژنی به نمایش گذاشته است. این روش همچنین می‌تواند ژن‌های کدکننده پروتئین‌های درمانی را در نواحی ایمن ژنوم ادغام کند تا شرایط ناشی از از دست رفتن عملکرد (loss-of-function) را درمان کرده و تولید پایدار پروتئین و کارایی بلندمدت را فراهم آورد.با این حال، روش رایج ویرایش ژنوم به کمک بازسازی هم‌توایی (HDR)، که به عنوان مؤثرترین روش knock-in در درمان بیماری‌های تک‌ژنی شناخته می‌شود، به تقسیم سلولی وابسته است. این موضوع کاربرد آن را به بافت‌های در حال تقسیم محدود کرده و استفاده از آن را در بافت‌هایی با نرخ تقسیم سلولی پایین مانند عضله و نورون‌ها با چالش مواجه می‌کند. افزون بر این، بازده پایین HDR در knock-in نیز مانعی در مسیر گسترش کاربردهای درمانی آن است. برای غلبه بر این محدودیت، ما پیش‌تر روش ادغام هدفمند مستقل از هم‌توایی (HITI) را توسعه دادیم که با بهره‌گیری از مسیر ترمیم DNA غیرهم‌توایی (NHEJ) که در دسترس‌تر است، راه‌حلی همه‌جانبه‌تر ارائه می‌دهد. این روش امکان knock-in درون‌زنده را در بافت‌ها و اندام‌های گوناگون، هم در سلول‌های در حال تقسیم و هم در سلول‌های غیرتقسیم‌شونده مانند کبد، قلب، عضله و شبکیه فراهم می‌سازد. بر اساس روش HITI، ما روش‌های مشتقی همچون SATI، HITI-TE و Gene-DUET را توسعه دادیم که در مدل‌های بیماری‌های ارثی از جمله سندرم پروجریای هاچینسون–گیلفورد، کمبود ارثی GPI، و آتروفی عضلانی نخاعی امیدبخش نشان داده‌اند. افزون بر این، knock-in مبتنی بر NHEJ (شامل HITI) امکان درج قطعات بزرگ DNA (تا حدود ۵۰ کیلوباز) را فراهم می‌سازد، که این ویژگی آن را به ابزاری بسیار قدرتمند برای درمان‌های ویرایش ژنوم درون‌زنده تبدیل کرده است این توانایی برای هدف‌گیری اندام‌های متعدد و درج توالی‌های بزرگ DNA، به‌ویژه برای تولید پروتئین‌های درمانی در داخل بدن ارزشمند است و تولید پایدار و درازمدت این پروتئین‌ها را ممکن می‌سازد. شایان ذکر است که ما به‌تازگی نشان داده‌ایم که روش HITI از نظر کارایی knock-in برای ژن GFP در جایگاه Alb در سلول‌های کبدی موش، هنگامی که از سامانه‌های انتقال مبتنی بر نانوذرات چربی (LNP) استفاده می‌شود، عملکرد بهتری نسبت به HDR دارد. این یافته پتانسیل گسترده روش HITI را برای گسترش کاربردهای ویرایش ژنوم درون‌زنده تأکید می‌کند.

ویرایش ژنتیکی چاقی

چاقی یک بیماری شایع، پیچیده، پیش‌رونده و عودکننده است که با تجمع بیش از حد یا غیرطبیعی چربی بدن مشخص می‌شود و تأثیر منفی بر سلامت دارد. این بیماری تحت تأثیر عوامل محیطی و ژنتیکی مختلفی مانند رژیم غذایی قرار دارد و خطر ابتلا به بیماری‌های متابولیک مانند دیابت نوع ۲ و بیماری‌های قلبی-عروقی را افزایش می‌دهد. داروهای بیولوژیکی، مانند آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه‌گلوکاگون-۱ (GLP-1)، باعث کاهش وزن و بهبود سطح گلوکز خون می‌شوند. اگزندین-۴ (Exe4)، یک پپتید سنتتیک که گیرنده GLP-1 را به شدت فعال می‌کند، به خاطر خواص مؤثر کاهش وزن خود شناخته شده است. با این حال، علی‌رغم اندازه کوچک آن (۳۹ اسید آمینه) و دوز مؤثر پایین، نیمه‌عمر Exe4 کوتاه است و نیاز به تزریق‌های مکرر مانند سایر داروهای بیولوژیکی دارد. قطع مصرف آن اغلب منجر به بازگشت وزن می‌شود و حفظ وزن در بلندمدت چالش‌برانگیز است. تولید پایدار Exe4 به صورت درون‌زنده می‌تواند دفاع ماندگاری در برابر مجموعه‌ای از بیماری‌های متابولیک پیچیده ارائه دهد. در اینجا، ما یک مفهوم نوآورانه در کاربرد ویرایش ژنوم درون‌زنده برای درمان بیماری‌هایی بدون زمینه ژنتیکی مشخص ارائه می‌دهیم. ما Exe4 را به صورت یک پپتید ترشح مصنوعی مهندسی کردیم که با یک بار knock-in درون‌زنده با استفاده از روش HITI، ترشح مداوم آن حاصل شد. این رویکرد اثر درمانی بلندمدتی را در مدل موش چاقی القا شده با رژیم غذایی نشان داد و درمان ویرایش ژنوم یک‌مرحله‌ای امیدوارکننده‌ای برای بیماری‌های غیرژنتیکی و پیچیده ارائه می‌دهد.

درمان بیماری‌ها با ویرایش ژنومی

ویرایش ژنومی یک روش درمانی پیشرفته است که با اصلاح جهش‌های ژنتیکی عامل بیماری عمل می‌کند. اما این روش برای بیماری‌هایی که ناشی از یک جهش واحد نیستند، مانند بیماری‌های قلبی، دیابت و چاقی، کمتر مؤثر است. از آنجایی که این بیماری‌ها از علل اصلی مرگ‌ومیر هستند، این پژوهش به دنبال یافتن راهی بود تا چگونه درمان ژنی می‌تواند در این بیماری‌ها تأثیر درمانی ایجاد کند. جایگزین رایج ویرایش ژنومی برای بسیاری از بیماری‌های پیچیده و غیرژنتیکی، داروهای زیستی هستند که اساساً پروتئین‌های تزریقی‌اند. این داروها مدت زیادی در بدن نمی‌مانند و معمولاً باید به‌صورت هفتگی یا حتی روزانه تزریق شوند تا سطح درمانی ثابت آن‌ها حفظ شود.

ویرایش ژنوم و داروهای زیستی

"برای کاهش نیاز به تزریقات مداوم، ما روشی ترکیبی از ویرایش ژنوم و داروهای زیستی توسعه دادیم. ما ژنی را وارد بدن موش‌های مبتلا به چاقی و پیش‌دیابت کردیم که داروی Exenatide را تولید می‌کند. دارویی که به عنوان آگونیست گیرنده GLP-1 عمل می‌کند." محققان سطح Exenatide در خون، وزن و میزان غذای مصرفی را در طی چند ماه آینده بررسی کردند. "نتایج بسیار هیجان‌انگیز بودند. ما مشاهده کردیم که موش‌های ویرایش‌شده ژن، سطح بالایی از Exenatide را تولید کردند که تا چندین ماه پس از وارد کردن ژن در خون قابل شناسایی بود." وارد کردن این ژن باعث شد سلول‌های کبد شروع به تولید Exenatide کنند، به‌طوری‌که در کبد نوعی «مخزن» از این دارو ایجاد شد. این مخزن جریان پیوسته‌ای از Exenatide را وارد جریان خون کرد، همان‌طور که در یافته‌های تحقیق نشان داده شد.  علاوه بر این، موش‌های درمان‌شده غذای کمتری مصرف کردند و در مقایسه با موش‌های معمولی، افزایش وزن کمتری داشتند. همچنین، تولید درون‌بدنی Exenatide باعث بهبود سوخت‌وساز گلوکز و حساسیت به انسولین شد  که دو عامل کلیدی در کنترل علائم دیابت هستند، بدون اینکه عوارض جانبی قابل توجهی مشاهده شود.

گام بعدی مطالعه

"ما امیدواریم که طراحی درمان ژنتیکی یک‌باره ما بتواند در بسیاری از بیماری‌هایی که علت ژنتیکی دقیقی ندارند، مورد استفاده قرار گیرد." این رویکرد نوآورانه می‌تواند جایگزینی برای ویرایش ژنومی سنتی باشد که در درمان بیماری‌هایی مانند دیابت نوع ۲ و شرایط التهابی مزمن ناکارآمد است. امکان تولید مداوم دارو در بدن می‌تواند زمان درمان را کوتاه کرده، پایبندی به درمان را افزایش دهد و کیفیت زندگی بسیاری از بیماران را ارتقا بخشد.

پایان مطلب/.