به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سندرم هورلر، که به‌عنوان موکوپلی‌ساکاریدوز نوع یک (MPS I) شناخته می‌شود، یکی از بیماری‌های نادر ژنتیکی است که به گروه بیماری‌های ذخیره‌سازی لیزوزومی (LSDs) تعلق دارد. این بیماری به دلیل نقص در آنزیم آلفا-ال-ایدورونیداز (IDUA) ایجاد می‌شود که مسئول تجزیه مولکول‌های پیچیده‌ای به نام گلیکوزآمینوگلیکان‌ها (GAGs) است. تجمع این مولکول‌ها در سلول‌ها باعث بروز مشکلات متعدد در بدن می‌شود.

سندرم هورلر چیست؟

سندرم هورلر شدیدترین شکل موکوپلی‌ساکاریدوز نوع یک است که به دلیل جهش‌های ژنتیکی در ژن IDUA ایجاد می‌شود. این بیماری با تجمع گلیکوزآمینوگلیکان‌ها (مانند هپاران سولفات و درماتان سولفات) در لیزوزوم‌های سلول‌ها مشخص می‌شود. این تجمع به دلیل کمبود یا نقص در عملکرد آنزیم آلفا-ال-ایدورونیداز رخ می‌دهد که برای تجزیه این مولکول‌های ضروری است. بدون این آنزیم، GAGها در بافت‌های مختلف بدن مانند مغز، قلب، استخوان‌ها و کبد تجمع می‌یابند و به تدریج به سلول‌ها و اندام‌ها آسیب می‌رسانند.

سندرم هورلر معمولاً در بدو تولد علائم واضحی ندارد، اما علائم آن به‌تدریج در سال‌های اولیه زندگی ظاهر می‌شوند. این بیماری به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد، به این معنی که کودک باید دو نسخه معیوب از ژن را (یکی از هر والد) دریافت کند تا به بیماری مبتلا شود. این بیماری در حدود 1 نفر از هر 100,000 نوزاد دیده می‌شود و به دلیل شدت علائم، بدون درمان مناسب، امید به زندگی بیماران معمولاً به حدود 10 سال محدود می‌شود.

پاتوفیزیولوژی: چرا سندرم هورلر رخ می‌دهد؟

پاتوفیزیولوژی سندرم هورلر به تجمع GAGها در لیزوزوم‌ها مربوط است، اما این تنها بخشی از داستان است. لیزوزوم‌ها مانند کارخانه‌های بازیافت سلول هستند که مولکول‌های پیچیده را تجزیه می‌کنند. وقتی آنزیم آلفا-ال-ایدورونیداز به درستی کار نمی‌کند، GAGها در لیزوزوم‌ها انباشته می‌شوند و باعث اختلال در عملکرد سلول می‌شوند. این تجمع نه‌تنها به لیزوزوم‌ها آسیب می‌رساند، بلکه باعث التهاب مزمن، استرس اکسیداتیو و اختلال در فرآیندهای سلولی مانند اتوفاژی (فرآیندی که سلول‌ها مواد زائد خود را دفع می‌کنند) می‌شود.

جهش‌های ژنی مانند L238Q و P385R، که در یکی از مقالات بررسی شده‌اند، نمونه‌هایی از تغییرات مضر در ژن IDUA هستند. این جهش‌ها ساختار و عملکرد آنزیم را تغییر می‌دهند و توانایی آن را برای تجزیه GAGها کاهش می‌دهند. برای مثال، جهش L238Q یک اسید آمینه غیرقطبی (لوسین) را با یک اسید آمینه قطبی (گلوتامین) جایگزین می‌کند که باعث کاهش توانایی آنزیم در هیدرولیز GAGها می‌شود. به‌طور مشابه، جهش P385R ساختار هندسی آنزیم را تغییر می‌دهد و عملکرد آن را مختل می‌کند.

این تجمع GAGها به التهاب در سیستم‌های مختلف بدن، به‌ویژه سیستم عصبی و مفاصل، منجر می‌شود. التهاب مزمن شبیه به بیماری‌های خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید است و باعث آسیب به بافت‌هایی مانند استخوان‌ها، قلب و مغز می‌شود. همچنین، کاهش مولکول‌های طبیعی GAG در بدن به اختلال در فرآیندهایی مانند چسبندگی سلولی، انتقال سیگنال و سازمان‌دهی فیبرهای کلاژن و الاستین منجر می‌شود.

علائم بالینی سندرم هورلر

علائم سندرم هورلر معمولاً در سال‌های اولیه زندگی ظاهر می‌شوند و به دلیل تجمع GAGها در بافت‌های مختلف، بسیار متنوع هستند. این علائم شامل موارد زیر می‌شوند:

• ویژگی‌های ظاهری: کودکان مبتلا به سندرم هورلر اغلب دارای ویژگی‌های صورت خشن مانند پیشانی برجسته، پل بینی صاف، دهان بزرگ و فک کوچک هستند. رشد غیرطبیعی موها (هایپرتریکوز یا پرمویی) و ضخیم شدن پوست دست‌ها نیز شایع است.
• مشکلات اسکلتی: تجمع GAGها در مفاصل باعث سفتی، درد و دیسپلازی مفصلی می‌شود. بیماران ممکن است به دلیل شباهت علائم به آرتریت ایدیوپاتیک جوانی به اشتباه تشخیص داده شوند. مشکلات ستون فقرات مانند کیفوز بیش‌ازحد (قوز پشتی) و دیسپلازی مفصل ران نیز شایع است.
• مشکلات قلبی‌عروقی: تجمع GAGها در دریچه‌های قلب، میوکارد و عروق کرونری باعث نارسایی دریچه آئورت و میترال، افزایش سفتی آئورت و آریتمی‌های قلبی می‌شود.
• مشکلات تنفسی: انسداد راه‌های هوایی به دلیل بزرگ شدن زبان، لوزه‌ها و لثه‌ها، همراه با ناهنجاری‌های ستون فقرات و قفسه سینه، باعث تنگی نفس، آپنه خواب و عفونت‌های مکرر تنفسی می‌شود.
• مشکلات عصبی: درگیری سیستم عصبی مرکزی باعث تأخیر در رشد، از دست دادن مهارت‌های کسب‌شده، ناتوانی ذهنی، تشنج و اختلالات رفتاری می‌شود.
• مشکلات چشمی: کدورت قرنیه، گلوکوم، رتینوپاتی و عیوب انکساری مانند دوربینی شایع هستند.
• مشکلات شنوایی: عفونت‌های مکرر گوش و کاهش شنوایی به دلیل درگیری گوش میانی دیده می‌شود.

این علائم به‌تدریج بدتر می‌شوند و بدون درمان، به کاهش کیفیت زندگی و مرگ زودهنگام منجر می‌شوند.

تشخیص زودهنگام

تشخیص زودهنگام سندرم هورلر برای بهبود کیفیت زندگی بیماران حیاتی است. آزمایش ادرار برای اندازه‌گیری سطح GAGها و آزمایش‌های ژنتیکی برای شناسایی جهش‌های ژن IDUA از روش‌های اصلی تشخیص هستند. با این حال، به دلیل تنوع علائم، بیماران ممکن است ابتدا به متخصصان مختلفی مانند روماتولوژیست، ارتوپد یا متخصص قلب مراجعه کنند، که این امر می‌تواند تشخیص را به تأخیر بیندازد. غربالگری نوزادان برای شناسایی جهش‌های ژن IDUA می‌تواند زمان تشخیص را کاهش دهد و درمان را زودتر آغاز کند.

درمان‌های موجود

در حال حاضر، درمان‌های اصلی برای سندرم هورلر شامل موارد زیر هستند:

1. درمان جایگزینی آنزیم (ERT): این روش شامل تزریق آنزیم آلفا-ال-ایدورونیداز مصنوعی (لارونیداز، با نام تجاری Aldurazyme) است که از طریق فناوری DNA نوترکیب تولید می‌شود. این درمان می‌تواند علائم را کاهش دهد و کیفیت زندگی را بهبود بخشد، اما نمی‌تواند به‌طور کامل مشکلات عصبی را برطرف کند، زیرا آنزیم به سختی از سد خونی-مغزی عبور می‌کند.
2. پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT): این روش برای کودکان زیر دو سال و نیم توصیه می‌شود و شامل جایگزینی سلول‌های معیوب با سلول‌های سالم از یک اهداکننده است. HSCT می‌تواند تولید آنزیم IDUA را افزایش دهد و علائم را بهبود بخشد، اما خطراتی مانند رد پیوند یا عوارض ایمنی دارد.
3. درمان‌های ترکیبی: ترکیب درمان جایگزینی آنزیم و پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز نشان داده است که اثرات سینرژیکی دارد و می‌تواند نتایج بهتری نسبت به هر یک از این درمان‌ها به‌تنهایی داشته باشد.
4. مراقبت‌های تسکینی و حمایتی: این شامل مدیریت علائم مانند مشکلات تنفسی، قلبی و اسکلتی با کمک فیزیوتراپی، جراحی‌های اصلاحی و داروهای ضدالتهاب است.

نقش سلول‌های بنیادی در درمان سندرم هورلر

یکی از نویدبخش‌ترین پیشرفت‌ها در درمان سندرم هورلر، استفاده از سلول‌های بنیادی است. پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) در حال حاضر به‌عنوان یکی از درمان‌های استاندارد برای بیماران مبتلا به سندرم هورلر شناخته می‌شود، به‌ویژه اگر در سنین پایین انجام شود. این روش شامل استفاده از سلول‌های بنیادی خون‌ساز از مغز استخوان، خون بند ناف یا خون محیطی اهداکننده است. این سلول‌ها می‌توانند به سلول‌های تولیدکننده آنزیم IDUA تبدیل شوند و به کاهش تجمع GAGها در بدن کمک کنند.

مزایای HSCT شامل کاهش پیشرفت بیماری، بهبود عملکرد عصبی و افزایش طول عمر است. با این حال، موفقیت این روش به عواملی مانند سن بیمار، وضعیت سلامتی و تطابق اهداکننده بستگی دارد. چالش‌هایی مانند خطر رد پیوند، عوارض ایمنی و نیاز به مراقبت‌های طولانی‌مدت پس از پیوند همچنان وجود دارند.

علاوه‌بر HSCT، تحقیقات جدید بر روی استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) و ژن‌درمانی با استفاده از سلول‌های بنیادی متمرکز شده است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی به دلیل توانایی‌شان در کاهش التهاب و حمایت از ترمیم بافت، پتانسیل بالایی در درمان علائم التهابی سندرم هورلر دارند. همچنین، ژن‌درمانی با استفاده از سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده ژنتیکی می‌تواند ژن IDUA سالم را به سلول‌های بیمار معرفی کند و تولید آنزیم طبیعی را بازگرداند. این رویکرد هنوز در مراحل آزمایشی است، اما نتایج اولیه امیدوارکننده هستند.

ژن‌درمانی: آینده درمان سندرم هورلر

ژن‌درمانی یکی از نوآورانه‌ترین روش‌ها برای درمان سندرم هورلر است. این روش شامل اصلاح ژن معیوب IDUA با استفاده از وکتورهای ویروسی یا فناوری‌های ویرایش ژن مانند CRISPR است. هدف این است که سلول‌های بیمار بتوانند آنزیم آلفا-ال-ایدورونیداز را به‌طور طبیعی تولید کنند. مطالعات نشان داده‌اند که ژن‌درمانی می‌تواند تجمع GAGها را کاهش دهد و علائم عصبی و اسکلتی را بهبود بخشد. با این حال، این روش هنوز در مرحله تحقیقاتی است و نیاز به آزمایش‌های بالینی بیشتری دارد.

نتیجه‌گیری

سندرم هورلر یک بیماری نادر اما جدی است که به دلیل نقص در ژن IDUA ایجاد می‌شود و منجر به تجمع GAGها در بدن می‌شود. این بیماری علائم گسترده‌ای از مشکلات ظاهری و اسکلتی گرفته تا درگیری‌های عصبی و قلبی ایجاد می‌کند. تشخیص زودهنگام و درمان‌هایی مانند ERT، HSCT و مراقبت‌های تسکینی می‌توانند کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشند. پیشرفت‌های اخیر در زمینه سلول‌های بنیادی و ژن‌درمانی نویدبخش آینده‌ای روشن‌تر برای بیماران مبتلا به این بیماری هستند. با ادامه تحقیقات و توسعه فناوری‌های جدید، امید است که درمان‌های مؤثرتری برای این بیماری نادر در دسترس قرار گیرد و بیماران بتوانند زندگی طولانی‌تر و سالم‌تری داشته باشند.

پایان مطلب./