به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران کلینیک مایو علت کلیدی عود سرطان در برخی از بیماران دریافت‌کننده درمان CAR-T را کشف کرده‌اند. با گذشت زمان، سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده پیر می‌شوند و توانایی خود در مبارزه با سرطان را از دست می‌دهند. در این پژوهش که در مجله Molecular Cancer منتشر شده، فرآیند پیری سلولی که به آن پیری سلول‌ها (Senescence) گفته می‌شود، به عنوان یکی از سازوکارهای ناشناخته‌ی شکست درمان CAR-T شناسایی شده است. پژوهشگران همچنین دریافتند که پیری سلول‌ها تحت تأثیر نحوه‌ی مهندسی آن‌هاست. برخی ویژگی‌های درون‌سلولی—مانند چگونگی شناسایی سلول سرطانی و شدت سیگنال فعال‌سازی—می‌توانند باعث فعالیت بیش از حد سلول‌ها شوند. اگر این سیگنال فعال‌سازی بسیار شدید یا طولانی باشد، ممکن است باعث پیری زودرس سلول‌های CAR-T شود. این کشف می‌تواند به توسعه نسل بعدی درمان‌های CAR-T کمک کند.درمان‌هایی که ماندگاری بیشتری دارند و در طیف وسیع‌تری از سرطان‌ها مؤثر خواهند بود. دکتر سعد کندریان، محقق ارشد و متخصص خون در کلینیک مایو، می‌گوید:این یکی از بالینی‌ترین و مهم‌ترین کشف‌هایی است که انجام داده‌ایم، چون نه‌تنها علت عود بیماری را توضیح می‌دهد، بلکه یک هدف زیستی برای جلوگیری از آن در اختیار ما قرار می‌دهد.»

سلول‌های T مهندسی‌شده

سلول‌های T مهندسی‌شده که گیرنده‌های آنتی‌ژنی کایمریک (CAR) را بیان می‌کنند، به عنوان یک روش ایمنی‌درمانی نوین و بالقوه درمانگر برای گروهی از بیماران مبتلا به بدخیمی‌های خون عودکننده یا مقاوم به درمان شناخته شده‌اند. با وجود پاسخ اولیه بالا به درمان در محیط بالینی، بیشتر بیماران طی ۱ تا ۲ سال اول پس از درمان دچار عود بیماری می‌شوند. نقص‌های پایه‌ای در سلول‌های T، مهار توسط تومور و ریزمحیط آن، و گسترش یا پایداری ناکافی سلول‌های CAR-T از جمله عوامل بحرانی شناخته‌شده در شکست درمان CAR-T هستند.

خستگی سلول T

خستگی (Exhaustion)، حالتی از ناتوانی عملکردی سلول T است که با کاهش عملکردهای افکتوری (مانند تکثیر و کشتن سلول‌های سرطانی) و افزایش بیان گیرنده‌ها و مسیرهای مهاری شناخته می‌شود. خستگی در سلول‌های CAR-T به‌طور گسترده‌ای مورد مطالعه قرار گرفته و نشان داده شده که تا حدی ناشی از تحریک مزمن CAR است . فعال‌سازی مداوم سلول‌های T می‌تواند منجر به خستگی یا پیری سلولی (Senescence) شود دو حالتی که هر دو با عملکرد زیر بهینه سلول‌های T همراه‌اند، اما مکانیسم‌های زیربنایی آن‌ها متفاوت است. سلول‌های در حال پیری وارد وضعیتی نهایی می‌شوند که در آن چرخه سلولی به‌طور برگشت‌ناپذیر متوقف می‌شود، این سلول‌ها نسبت به مرگ برنامه‌ریزی‌شده (آپوپتوز) مقاوم می‌شوند و یک فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) ایجاد می‌کنند که موجب التهاب مزمن می‌شود. تجمع سلول‌های پیر با اختلال عملکرد بافتی همراه است، و حذف انتخابی این سلول‌ها نشان داده که می‌تواند به بهبود یکپارچگی بافت منجر شود. مطالعات مستقل متعددی تغییراتی در ژن‌های مرتبط با فرایند پیری سلولی را در سلول‌های CAR-T با استفاده از آنالیز تک‌سلولی (single-cell sequencing) شناسایی کرده‌اند، اما اینکه آیا سلول‌های CAR-T واقعاً به فنوتیپ پیری دست می‌یابند و این حالت چه تأثیری بر عملکرد آن‌ها دارد، همچنان ناشناخته مانده است. از این‌رو، ما فرایند توسعه پیری سلولی را در دو نوع ساختار CAR مشابه با محصولات تأییدشده FDA برای درمان با CAR-T هدف‌گرفته‌شده به CD19 (CART19) بررسی کردیم.

پیری سلولی در CAR-T

تفاوت اصلی بین درمان‌های BBζ و 28ζ در دامنه هم‌تحریکی (costimulatory domain) آن‌هاست، که نقش تعیین‌کننده‌ای در فنوتیپ عملکردی و سرنوشت سلول‌های CAR-T دارد . گزارش‌های پیشین نشان داده‌اند که 28ζ منجر به فعال‌سازی قوی‌تر سلول T با فنوتیپ خستگی می‌شود، در حالی که BBζ دارای فعال‌سازی ملایم‌تر اما پایدارتر در طول زمان است. در این مطالعه، ما برای نخستین بار توسعه پیری سلولی در CAR-T را به عنوان یک مکانیسم مقاومت در برابر درمان معرفی می‌کنیم و پاسخ‌های خاص به پیری سلولی وابسته به نوع دامنه هم‌تحریکی را در هر دو مدل پیش‌بالینی و داده‌های بالینی مرتبط کشف کردیم .

درمان CAR-T چگونه عمل می‌کند؟

درمان CAR-T با بازبرنامه‌ریزی سلول‌های ایمنی خود بیمار برای شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی انجام می‌شود. این روش توانسته برای برخی بیماران، حتی در موارد شدید یا مقاوم، منجر به بهبودی طولانی‌مدت شود. اما بسیاری از بیماران پس از مدتی دچار عود می‌شوند و علت آن تا کنون به‌درستی مشخص نبود.

مدل‌سازی استرس سلولی در طول زمان

برای بررسی دلیل شکست درمان CAR-T، تیم مایو یک مدل آزمایشگاهی جدید توسعه داد که استرس بیولوژیکی در بلندمدت را شبیه‌سازی می‌کند. این مدل امکان مشاهده دقیق‌تر رفتار سلول‌ها پس از تزریق را فراهم کرد. با گذشت زمان، برخی سلول‌های CAR-T توانایی تکثیر و حمله به سلول‌های سرطانی را از دست دادند و نشانه‌های مشخصی از پیری سلولی از جمله تغییرات ژنتیکی خاص را نشان دادند. محققان دریافتند که پیری در سلول‌هایی که با ویژگی سیگنال‌دهی خاصی به نام 4-1BB طراحی شده بودند، بیشتر رخ می‌دهد. در مقابل، سلول‌هایی که با CD28 ساخته شده بودند، کمتر دچار پیری می‌شدند. این نوع سلول‌ها سریع‌تر فعال می‌شوند و مدت‌زمان کوتاه‌تری باقی می‌مانند، که این امر استرس تجمعی و در نتیجه پیری را کاهش می‌دهد. نتایج این تحقیق در مدل‌های مختلف آزمایشگاهی تأیید شد و همچنین با نمونه‌های واقعی بیماران نیز تطابق داشت.

مهندسی CAR-T برای طول عمر بیشتر

این کشف تا حدی حاصل تلاش‌های دکتر اسماعیل جانی، نویسنده اول مقاله و محقق ارشد آزمایشگاه مهندسی سلول T در کلینیک مایو بود که رهبری تجزیه و تحلیل مولکولی این مطالعه را بر عهده داشت. او می‌گوید: تلاش‌ها برای پایدارتر کردن درمان CAR-T بدون درک دقیق دلایل شکست آن بی‌ثمر خواهند بود. این مطالعه یک گام مهم در مسیر درک علت ناکارآمدی سلول‌های CAR-T است. با شناسایی محرک‌های مولکولی اولیه پیری، می‌توانیم طراحی این سلول‌ها را به گونه‌ای اصلاح کنیم که عملکرد بلندمدت آن‌ها بهبود یابد و احتمال عود کاهش یابد.»

اهمیت یافته‌های کسب شده

یافته‌ها مسیر جدیدی را برای پژوهش‌های CAR-T باز می‌کنند که می‌تواند نه‌تنها برای سرطان‌های خونی، بلکه برای گسترش درمان سلولی به سرطان‌های جامد نیز مؤثر باشد. این مطالعه بخشی از تلاش‌های گسترده‌تر دکتر کندریان برای شناسایی مکانیسم‌های مقاومت و طراحی درمان‌های ایمنی‌درمانی پایدارتر و شخصی‌سازی‌شده است.

پایان مطلب/.