به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، مقاله‌ای جدید در مجله Acta Pharmaceutica Sinica B نقش ALKBH3، آنزیم دمتیلاز m1A، را در تنظیم گلیکولیز و مقاومت به دوکسوروبیسین (Dox) در سلول‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC) بررسی کرده است. این مطالعه نشان می‌دهد که سلول‌های TNBC مقاوم به Dox گلیکولیز و تولید ATP افزایش‌یافته‌ای دارند که به مقاومت شیمی‌درمانی کمک می‌کند. ALKBH3 با تنظیم پایداری mRNA آلدولاز A (ALDOA) از طریق دمتیلاسیون m1A در منطقه 3'UTR، گلیکولیز را تقویت می‌کند. کاهش بیان ALKBH3 تولید ATP، مصرف گلوکز و تولید لاکتات را کاهش می‌دهد. محور ALKBH3/ALDOA مقاومت به Dox را در آزمایش‌های in vitro و in vivo تقویت می‌کند. تحلیل‌های بالینی نشان داد که افزایش بیان ALKBH3 و ALDOA با کاهش بقای کلی بیماران TNBC مرتبط است. این یافته‌ها بر پتانسیل درمانی هدف‌گیری محور ALKBH3/ALDOA برای غلبه بر مقاومت شیمی‌درمانی تأکید دارند.

اهمیت مقاومت شیمی‌درمانی در TNBC
سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC) یکی از تهاجمی‌ترین انواع سرطان پستان است که به دلیل فقدان گیرنده‌های استروژن، پروژسترون و HER2، گزینه‌های درمانی محدودی دارد. شیمی‌درمانی، به‌ویژه با دوکسوروبیسین، درمان اصلی سیستمیک برای TNBC است، اما مقاومت به دارو چالش بزرگی در بهبود نتایج بیماران ایجاد می‌کند. مقاومت شیمی‌درمانی اغلب با تغییرات متابولیکی در سلول‌های سرطانی، مانند افزایش گلیکولیز (فرآیند تبدیل گلوکز به انرژی)، مرتبط است. این مطالعه نشان داد که سلول‌های TNBC مقاوم به Dox گلیکولیز و تولید ATP بیشتری نسبت به سلول‌های والد دارند، که به آن‌ها امکان می‌دهد در برابر استرس ناشی از شیمی‌درمانی مقاومت کنند. درک مکانیسم‌های مولکولی این مقاومت، مانند نقش ALKBH3 و ALDOA، برای توسعه درمان‌های هدفمند ضروری است. این یافته‌ها می‌توانند راه را برای طراحی مداخلات نوین جهت بهبود پاسخ به شیمی‌درمانی هموار کنند.

نقش ALKBH3 در تنظیم گلیکولیز
ALKBH3، یک آنزیم دمتیلاز m1A، نقش کلیدی در تنظیم متابولیسم گلیکولیتیک سلول‌های TNBC مقاوم به Dox ایفا می‌کند. این مطالعه نشان داد که ALKBH3 با حذف گروه‌های متیل m1A از mRNA آلدولاز A (ALDOA)، پایداری این mRNA را افزایش می‌دهد. ALDOA آنزیمی کلیدی در مسیر گلیکولیز است که گلوکز را به فروکتوز-1,6-بیس‌فسفات تجزیه می‌کند و انرژی موردنیاز سلول‌های سرطانی را تأمین می‌کند. در سلول‌های مقاوم به Dox، افزایش بیان ALKBH3 منجر به گلیکولیز بیش‌فعال می‌شود که تولید ATP و لاکتات را افزایش می‌دهد. با کاهش بیان ALKBH3 از طریق تکنیک‌های ناک‌داون، مصرف گلوکز و تولید لاکتات به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافت، که نشان‌دهنده نقش مستقیم این آنزیم در متابولیسم سرطانی است. این یافته‌ها ALKBH3 را به‌عنوان هدفی بالقوه برای مداخلات درمانی معرفی می‌کنند که می‌توانند گلیکولیز را مختل کرده و حساسیت به شیمی‌درمانی را افزایش دهند.

مکانیسم تنظیم ALDOA
ALKBH3 پایداری mRNA ALDOA را از طریق دمتیلاسیون m1A در منطقه 3'UTR تنظیم می‌کند. متیلاسیون m1A معمولاً توسط کمپلکس YTHDF2/PAN2–PAN3 شناسایی شده و منجر به تخریب mRNA می‌شود. با حذف این گروه‌های متیل توسط ALKBH3، mRNA ALDOA پایدارتر شده و بیان پروتئین ALDOA افزایش می‌یابد. این افزایش بیان به سلول‌های TNBC امکان می‌دهد گلیکولیز را تقویت کرده و انرژی لازم برای مقاومت در برابر استرس ناشی از دوکسوروبیسین را تأمین کنند. این مطالعه با استفاده از آزمایش‌های in vitro نشان داد که کاهش ALKBH3 یا ALDOA حساسیت سلول‌های TNBC به Dox را افزایش می‌دهد. در مدل‌های حیوانی (in vivo)، ناک‌داون ALKBH3 رشد تومور و مقاومت به Dox را کاهش داد. این مکانیسم‌ها نشان‌دهنده ارتباط نزدیک بین اصلاحات اپی‌ژنتیکی mRNA و متابولیسم سرطانی هستند و هدف‌گیری این محور را به‌عنوان استراتژی درمانی نویدبخش معرفی می‌کنند.

شواهد بالینی و پیامدهای درمانی
تحلیل‌های بالینی انجام‌شده در این مطالعه نشان داد که بیان ALKBH3 و ALDOA در بافت‌های سرطان پستان، به‌ویژه TNBC، به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافته است. داده‌های بالینی از بیماران نشان داد که سطوح بالاتر این پروتئین‌ها با کاهش بقای کلی (overall survival) مرتبط است، که بر اهمیت بالینی محور ALKBH3/ALDOA تأکید دارد. این یافته‌ها پیشنهاد می‌کنند که ALKBH3 و ALDOA می‌توانند به‌عنوان نشانگرهای زیستی برای پیش‌بینی پاسخ به شیمی‌درمانی و پیش‌آگهی بیماران TNBC استفاده شوند. از نظر درمانی، مهار ALKBH3 یا ALDOA می‌تواند استراتژی‌ای مؤثر برای غلبه بر مقاومت به Dox باشد. برای مثال، توسعه مهارکننده‌های اختصاصی ALKBH3 یا استفاده از فناوری‌های RNA-interference برای کاهش بیان ALDOA می‌تواند حساسیت به شیمی‌درمانی را افزایش دهد. این مطالعه بر نیاز به تحقیقات بیشتر برای طراحی مداخلات هدفمند تأکید دارد.

چالش‌ها و محدودیت‌ها
با وجود نتایج امیدوارکننده، هدف‌گیری محور ALKBH3/ALDOA با چالش‌هایی همراه است. مهار ALKBH3 ممکن است اثرات غیراختصاصی بر سایر مسیرهای سلولی داشته باشد، زیرا این آنزیم در تنظیم mRNAهای متعددی نقش دارد. علاوه بر این، گلیکولیز یک فرآیند ضروری برای سلول‌های سالم نیز هست، بنابراین مهار ALDOA ممکن است عوارض جانبی مانند اختلال در متابولیسم طبیعی ایجاد کند. پیچیدگی متابولیسم سرطانی و تنوع در پاسخ‌های بیماران TNBC نیز طراحی درمان‌های مؤثر را دشوار می‌کند. هزینه‌های توسعه مهارکننده‌های اختصاصی و فناوری‌های درمانی پیشرفته، مانند نانوداروها یا ژن‌درمانی، می‌تواند مانعی برای دسترسی گسترده باشد. این مطالعه پیشنهاد می‌کند که ترکیب مهارکننده‌های ALKBH3 با شیمی‌درمانی‌های موجود می‌تواند اثرات هم‌افزا ایجاد کند، اما آزمایش‌های بالینی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی این رویکردها ضروری است.

چشم‌انداز آینده
آینده درمان‌های TNBC به سمت مداخلات دقیق‌تر و شخصی‌سازی‌شده پیش می‌رود. توسعه مهارکننده‌های اختصاصی ALKBH3، مانند مولکول‌های کوچک یا RNAهای مداخله‌گر، می‌تواند گلیکولیز را در سلول‌های سرطانی مختل کرده و مقاومت به Dox را کاهش دهد. فناوری‌های نانوپزشکی، مانند نانوذرات حامل مهارکننده‌ها، می‌توانند تحویل هدفمند دارو به تومورها را بهبود بخشند و عوارض جانبی را کاهش دهند. علاوه بر این، استفاده از نشانگرهای زیستی مانند ALKBH3 و ALDOA در غربالگری بیماران می‌تواند به شناسایی افرادی که از درمان‌های هدفمند سود می‌برند، کمک کند. این مطالعه بر اهمیت تحقیقات بین‌رشته‌ای، شامل اپی‌ژنتیک، متابولیسم و داروسازی، تأکید دارد. آزمایش‌های بالینی آینده باید بر ارزیابی اثربخشی و ایمنی این مداخلات در بیماران TNBC تمرکز کنند تا راه را برای درمان‌های نوین هموار کنند.

اهمیت تشخیص زودهنگام
تشخیص زودهنگام مقاومت به شیمی‌درمانی در TNBC می‌تواند نتایج درمانی را بهبود بخشد. استفاده از ALKBH3 و ALDOA به‌عنوان نشانگرهای زیستی در آزمایش‌های تشخیصی، مانند بیوپسی بافت یا پروفایل‌های مولکولی، می‌تواند بیماران در معرض خطر مقاومت را شناسایی کند. این مطالعه پیشنهاد می‌کند که غربالگری بیماران برای سطوح بیان ALKBH3 و ALDOA قبل از شروع شیمی‌درمانی می‌تواند به انتخاب درمان‌های مناسب‌تر کمک کند. علاوه بر این، توسعه فناوری‌های تصویربرداری مولکولی که فعالیت گلیکولیتیک را در تومورها ارزیابی می‌کنند، می‌تواند در پایش پاسخ به درمان مؤثر باشد. آموزش پزشکان درباره نقش متابولیسم در مقاومت شیمی‌درمانی می‌تواند به بهبود تصمیم‌گیری‌های بالینی کمک کند. این رویکرد می‌تواند به شخصی‌سازی درمان‌ها و افزایش بقای بیماران کمک کند.

توصیه‌ها و جهت‌گیری‌های تحقیقاتی
این مطالعه توصیه می‌کند که تحقیقات آینده بر توسعه مهارکننده‌های اختصاصی ALKBH3 و ALDOA تمرکز کنند. ترکیب این مهارکننده‌ها با شیمی‌درمانی‌های موجود، مانند دوکسوروبیسین، می‌تواند اثربخشی درمان را افزایش دهد. علاوه بر این، استفاده از مدل‌های پیش‌بالینی پیشرفته، مانند ارگانوئیدهای مشتق از بیمار، می‌تواند به ارزیابی اثرات درمانی این مداخلات کمک کند. سیاست‌گذاران سلامت باید بر حمایت از تحقیقات بالینی برای ارزیابی این رویکردها تمرکز کنند. آموزش عمومی درباره اهمیت تشخیص زودهنگام TNBC و نقش متابولیسم در پیشرفت بیماری می‌تواند آگاهی بیماران را افزایش دهد. این مطالعه همچنین پیشنهاد می‌کند که ادغام داده‌های اپی‌ژنتیکی و متابولیکی در پایگاه‌های داده بالینی می‌تواند به توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده کمک کند.
پایان مطلب/.