به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) باید به طور مداوم خودنوسازی کنند تا اندازه مخزن HSC را حفظ کنند و برای تولید انواع سلول‌های مؤثر بالغ با عمر کوتاه که عملکردهای کلیدی را برای حیات موجود زنده حفظ می‌کنند، تمایز یابند. تعادل ظریف این دو فرآیند توسط ادغام بسیار هماهنگ نشانه‌های بیرونی و درونی در HSCها کنترل می‌شود. تحقیقات اخیر نشان دادند که بسیاری از فاکتورهای رونویسی (TFs) خاص توالی، نقش‌های حیاتی در تعیین سرنوشت HSC ایفا می‌کنند، از جملهKlf4، ، Gfi1،Runx1،Gata1/2،Spi1، C/EBPα و غیره. با این حال، مشخص نیست که چگونه فاکتورهای رونویسی عمومی (GTFs)، مانند TFIID، در تعیین سرنوشت HSC شرکت می‌کنند. شروع رونویسی با واسطه RNA پلیمراز (RNAP)-II نیاز به مونتاژ یک کمپلکس پیش از شروع (PIC) روی پروموترهای اصلی دارد. ساختار Cryo-EM نشان داده است که TFIID در یک ساختار سه لوبی (لوب‌های A، B و C) سازماندهی شده است که پس از اتصال به TFIIA و DNA دچار بازآرایی قابل توجهی می‌شود. از نظر عملکردی، TFIID توالی‌های پروموتر اصلی را تشخیص می‌دهد و مسئول جذب سایر اجزای PIC است. گمان می‌رود که TFIID به عنوان یک مرکز مولکولی عمل می‌کند که سیگنال‌های تنظیمی مختلف را در خروجی‌های رونویسی خاص ادغام می‌کند. TAF1، که با نام TAFII-250 نیز شناخته می‌شود، بزرگترین زیر واحد در TFIID است. این شامل چندین دامنه عملکردی است، از جمله دو دامنه TAND در انتهای N که با TBP تعامل دارند و اتصال DNA آن را تنظیم می‌کنند، یک دامنه تعاملی TAF7 که در مرکز قرار دارد، و یک برومودومین دوتایی که هیستون استیله H4 را تشخیص می‌دهد و جذب TFIID به کروماتین را تسهیل می‌کند.

مطالعات قبلی در مورد عملکرد TAF1 در مخمر نشان داد که از دست دادن TAF1 بر 90٪ از ژن‌های رونویسی شده RNAPII نوپا تأثیر می‌گذارد و نقش اساسی آن را در رونویسی نشان می‌دهد. از نظر بیولوژیکی، نشان داده شده است که TAF1 برای پیشرفت چرخه سلولی در مخمر حیاتی است و از دست دادن TAF1 منجر به توقف G1/S می‌شود. سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خون‌ساز بالغ (HSPCs) فاقد TAF1، ظرفیت مختل‌شده‌ای برای تمایز به سلول‌های خونی بالغ و افزایش نسبی در توانایی خودنوزایی آنها نشان دادند. تجزیه و تحلیل بیان ژن در سطح ژنوم، نقش حیاتی TAF1 را در تنظیم رونویسی زیرمجموعه‌ای از ژن‌های مرتبط با تمایز نشان داد. بنابراین، مکانیسم‌های متمایزی فعال‌سازی ژن‌های دخیل در خودنوزایی HSC در مقابل تمایز را کنترل می‌کنند، که نشان می‌دهد دستکاری فعالیت TAF1 می‌تواند بر تصمیم سرنوشت HSC تأثیر بگذارد. یک مطالعه جدید نشان می‌دهد که چگونه یک مولکول کلیدی، تولید سلول‌های خونی جدید را تنظیم می‌کند، فرآیندی به نام خون‌سازی که در سرطان دچار اختلال می‌شود. این یافته‌ها پتانسیل آن را دارد که به استراتژی‌های درمانی جدیدی منجر شود که مولکول تنظیم‌کننده فعالیت ژنی به نام TAF1 را هدف قرار می‌دهند. یافته‌های جدید نه تنها مدل‌های رایج تنظیم خون‌سازی را به چالش می‌کشند، بلکه زمینه را برای کاربردهای بالینی نوآورانه نیز فراهم می‌کنند.

همکاری پروتئین‌ها

محققان نشان دادند که به نظر می‌رسد TAF1 با پروتئین AML1-ETO برای روشن کردن ژن‌های ایجادکننده سرطان همکاری می‌کند. TAF1 بخشی از یک ماشین مولکولی بزرگ است که به DNA متصل می‌شود و به فعال شدن ژن‌ها کمک می‌کند. این ماشین به شروع فرآیند رونویسی کمک می‌کند که شامل تولید RNA از کد DNA است. در مطالعه حاضر، محققان نگاه دقیق‌تری به TAF1 انداختند تا نحوه عملکرد آن را در رشد طبیعی سلول‌های خونی بهتر درک کنند.

تقویت بلوغ سلولی

سلول‌های خونی از سلول‌های نابالغ در مغز استخوان به نام سلول‌های بنیادی خونساز (HSC) ناشی می‌شوند. HSCها سلول‌های قدرتمندی هستند. از آنها برای پیوند استفاده می‌شود. و آنها دو کار کلیدی انجام می‌دهند: خودنوزایی می‌کنند و در فرآیندی به نام تعهد دودمانی، انواع سلول‌های بالغ از جمله سلول‌های ایمنی (سلول‌های T و B)، سلول‌های میلوئیدی (نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها)، پلاکت‌ها و گلبول‌های قرمز خون را ایجاد می‌کنند. طبق این یافته‌ها، TAF1 برای روشن کردن صحیح ژن‌های دخیل در تعهد دودمانی در بزرگسالان مورد نیاز است، اما نقش آن در خودنوسازی HSC کاهش می‌یابد. داده‌ها همچنین نشان می‌دهند که TAF1 در طول جنین‌زایی، زمانی که تقاضای بسیار بیشتری برای تولید خون وجود دارد، متفاوت عمل می‌کند. به نظر می‌رسد TAF1 به عنوان یک سوئیچ مولکولی کلیدی عمل می‌کند که سیگنال‌های رونویسی را برای ایجاد تعادل در حفظ سلول‌های بنیادی با تعهد دودمانی در بزرگسالان ادغام می‌کند. محققان اذعان دارند که این یافته‌ها، دیدگاه غالب در مورد نحوه عملکرد TAF1 را به چالش می‌کشد. مدت‌ها تصور می‌شد که TAF1 و دستگاه‌های مرتبط با آن برای روشن کردن ژن‌ها در طول زندگی هر سلول به طور جهانی ضروری هستند. این مطالعه جدید به شواهد رو به رشدی می‌افزاید که نشان می‌دهد TAF1 در عوض نقش دقیق‌تری در تنظیم ژن دارد، در این مطالعه، ترجیحاً ژن‌هایی را فعال می‌کند که سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) را به تمایز به سلول‌های خونی بالغ ترغیب می‌کنند. طبق گفته سرپرست این تیم تحقیقاتی، شگفت‌انگیزترین کشف این است که سلول‌های بنیادی خون‌ساز بالغ می‌توانند بدون یک فاکتور رونویسی عمومی مهم زنده بمانند و فقدان TAF1 فقط بر فعال شدن ژن‌های مرتبط با تمایز تأثیر می‌گذارد، نه بر ژن‌های پیش‌برنده خودنوزایی. همچنین محققان دریافتند که TAF1 هم شروع رونویسی را آغاز می‌کند و هم یک ترمز جداگانه در فرآیند رونویسی آزاد می‌کند.

سوالاتی که برای مطالعات آینده مطرح می‌شود این است که آیا TAF1 عملکردهای مشابهی را در سایر بخش‌های سلول‌های بنیادی مرتبط با سرطان، مانند روده بزرگ یا مغز، انجام می‌دهد یا خیر. در همین حال، یافته‌های جدید، شتابی به مطالعات در حال توسعه برای بررسی عوامل هدف‌گیری‌کننده TAF1 می‌دهد. یکی از چالش‌ها در خون‌شناسی، یافتن داروهایی است که به اندازه کافی قدرتمند باشند تا سلول‌های سرطانی را از بین ببرند اما رشد سلول‌های خونی طبیعی را از بین نبرند. داده‌ها نشان می‌دهند که مهارکننده‌های TAF1 ممکن است این معیار را برآورده کنند: از بین بردن TAF1، خودنوزایی سلول‌های بنیادی یا تولید سلول‌های خونی را که برای زندگی ضروری هستند، متوقف نمی‌کند. یک سوال کلیدی که باید به آن پاسخ داده شود این بود که اگر TAF1 را با موفقیت هدف قرار دهید، آیا تولید خون طبیعی را به خطر می افتد یا خیر. چیزی که این مطالعه می‌گوید خیر. سایر موارد استفاده درمانی بالقوه شامل مهار TAF1 برای بهبود تکثیر HSCها در ظروف پتری است، فرآیندی که می‌تواند پیوند سلول‌های بنیادی را بهبود بخشد.

پایان مطلب./