به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان چینی نسل جدیدی از درمان سلول‌های CAR-T را توسعه داده‌اند که به کمک ژل‌های نانویی می‌توانند از موانع متراکم تومورهای جامد عبور کنند؛ مشکلی که مدت‌هاست اثربخشی ایمنی‌درمانی در برابر سرطان‌های جامد را محدود کرده بود.

عبور از سد تومورها با ژل‌های نانویی هوشمند

درمان با سلول‌های CAR-T در برابر تومورهای جامد همواره با مشکل وجود ماتریکس خارج‌سلولی (ECM) متراکم در تومورها روبه‌رو بوده که مانع از نفوذ سلول‌های T می‌شود. اگرچه ترکیب سلول‌های CAR-T با آنزیم تخریب‌کننده‌ی ECM به نام هیالورونیداز (HAase) امیدبخش بوده، اما تجمیع ضعیف و نفوذ محدود آن در بافت تومور باعث شده نتواند به‌طور کامل مؤثر واقع شود. اکنون، تیمی به رهبری پروفسور ژوسی چن از مؤسسه شیمی کاربردی چانگچون، راه‌حلی نوآورانه ارائه داده‌اند. آن‌ها از ژل‌های نانویی حاوی هیالورونیداز (H-NGs) استفاده کرده‌اند که به سطح سلول‌های CAR-T متصل می‌شوند. این اتصال از طریق مهندسی الیگوساکاریدهای متابولیکی (MOE) انجام شده و به شکلی کنترل‌شده و نیمه‌کمی صورت گرفته است.

برنامه‌ریزی مجدد محیط تومور

این استراتژی از درمان ژنی برای هدف‌گیری مستقیم سایتوکین‌های محرک ایمنی در داخل تومور استفاده می‌کند که موجب ایجاد یک «ارتباط خصوصی» با سلول‌های CAR-T می‌شود. این روش باعث افزایش ماندگاری سلول‌های CAR-T، فعال‌سازی گسترده‌تر سیستم ایمنی و به تأخیر انداختن چشمگیر رشد تومور در مدل‌های پیش‌بالینی گلیوبلاستوما می‌گردد.

چالش نفوذ به تومورهای جامد مانند گلیوبلاستوما

«تومورهای جامدی مانند گلیوبلاستوما به طور شناخته شده‌ای برای نفوذ و کنترل سلول‌های CAR-T دشوار بوده‌اند»، دکتر فردریکو روساری، نویسنده اول این مطالعه توضیح می‌دهد. «با برنامه‌ریزی مجدد جمعیتی از ماکروفاژهای نفوذکننده به تومور برای تحویل مستقیم سایتوکین‌ها به داخل تومور، ما محیط ایمنی‌سرکوبگر تومور را به محیطی تبدیل کرده‌ایم که از سلول‌های ایمنی حمایت می‌کند، و این امکان را فراهم آورده که سلول‌های CAR-T بهتر باقی بمانند، فعال شوند و به سلول‌های توموری حمله کنند.» در این مطالعه، ژل‌های نانویی حساس به محرک (H-NGs) را معرفی کردیم که روی سطح سلول‌های CAR-T متصل می‌شوند و به‌طور هم‌افزا باعث افزایش تجمع HAase، تخریب ECM و بهبود اثربخشی درمانی سلول‌های CAR-T می‌شوند.»

تاریخچه عملکرد نفوذ سلول‌های CAR-T به درون تومور و کارایی آن

در سال‌های اخیر، درمان با سلول‌های CAR-T به‌عنوان یکی از پیشرفت‌های برجسته در حوزه ایمنی‌درمانی سرطان شناخته شده است. این سلول‌های مهندسی‌شده قادرند سلول‌های سرطانی را به‌طور هدفمند شناسایی و از بین ببرند، اما اثربخشی آن‌ها در مقابله با تومورهای جامد همچنان با چالش‌های بزرگی مواجه بوده است. یکی از مهم‌ترین موانع، وجود ماتریکس خارج‌سلولی (ECM) متراکم و محیط ایمنی‌سرکوبگر داخل تومورها است که مانع نفوذ و عملکرد مؤثر سلول‌های CAR-T می‌شود. مطالعات اولیه نشان دادند که سلول‌های CAR-T به راحتی می‌توانند تومورهای خونی و برخی سرطان‌های خون را کنترل کنند، اما در تومورهای جامد مانند گلیوبلاستوما و سرطان‌های ریه یا پانکراس، میزان نفوذ آن‌ها به بافت توموری بسیار محدود است. این مشکل باعث شد محققان به دنبال راهکارهایی برای بهبود نفوذ و ماندگاری CAR-T در داخل تومورها باشند. در سال‌های اخیر، تکنولوژی‌هایی مانند استفاده از آنزیم‌های تخریب‌کننده ECM مانند هیالورونیداز، مهندسی نانوذرات برای انتقال هدفمند دارو، و ترکیب CAR-T با ژن‌درمانی برای تغییر محیط تومور به محیطی دوستدار ایمنی، به‌طور قابل توجهی اثربخشی این درمان را افزایش داده‌اند. گزارش‌های جدید حاکی از آن است که اتصال نانوژل‌های حاوی آنزیم به سطح سلول‌های CAR-T و رهاسازی کنترل‌شده آن در محیط تومور می‌تواند نفوذ و فعالیت این سلول‌ها را به طور چشمگیری بهبود بخشد. با این پیشرفت‌ها، چشم‌انداز استفاده از سلول‌های CAR-T برای درمان تومورهای جامد بسیار روشن‌تر شده و نویدبخش تحولی بزرگ در درمان سرطان‌های مقاوم به درمان‌های سنتی است. محققان همچنان در حال توسعه و بهینه‌سازی این روش‌ها هستند تا بتوانند به‌زودی درمان‌های ایمنی‌موثرتر و جامع‌تری برای بیماران مبتلا به سرطان‌های سخت‌درمان ارائه دهند.

نتایج قابل‌توجه در مدل تومور جامد

در تزریق وریدی سلول‌های CAR-T مجهز به H-NGs، میزان تخریب ECM بسیار بیشتر از زمانی بود که سلول‌های CAR-T و H-NGs آزاد به‌صورت هم‌زمان تزریق می‌شدند. این رویکرد منجر به کاهش ۸۳.۲ درصدی اندازه تومور در مدل تومور جامد Raji و کاهش سرکوب ایمنی در میکرو محیط تومور شد.

طراحی یک «وسیله نقلیه زنده» برای رساندن دارو

از آنجا که سلول‌های CAR-T توانایی طبیعی برای حرکت به‌سوی تومور را دارند، ایده اتصال نانوذرات حاوی HAase به سطح آن‌ها، نقش سلول‌ها را به عنوان «وسیله نقلیه زنده» تقویت می‌کند. در این روش، سلول‌های CAR-T نانوژل‌ها را به اعماق بافت تومور – دور از رگ‌های خونی – منتقل می‌کنند و سپس آنزیم HAase را دقیقاً در محل مورد نیاز آزاد می‌کنند. این کار باعث تخریب ECM شده و در نهایت نفوذ بیشتر و عملکرد بهتر سلول‌های CAR-T را ممکن می‌سازد.

مهندسی دقیق نانوژل‌ها

برای تحقق این سیستم، از مشتقی از مانوز به نام Ac4ManNAz استفاده شد که به‌دلیل پایداری و واکنش‌پذیری ویژه‌اش برای مهندسی سطح سلول بسیار مناسب است. نانوژل‌ها از زنجیره‌های پلیمری فوق‌مولکولی ساخته شدند که از طریق برهم‌کنش بین آدامانتان (Ad) و سیکلودکسترین (CD) به یکدیگر متصل شده‌اند و نسبت به شرایط اکسیداتیو تومور پاسخ می‌دهند. واکنش‌پذیری این نانوژل‌ها به لطف پیوند تیوکِتال (TK) است که در حضور گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شکسته می‌شود. همچنین گروه اسید فنیلبورونیک (PBA) به تخریب در محیط اکسیداتیو کمک می‌کند تا HAase به‌صورت دقیق و هدفمند آزاد شود.

آینده‌ای نو برای درمان‌های CAR-T

این روش نه‌تنها امکان انتقال HAase به اعماق بافت‌های توموری را فراهم می‌کند، بلکه کنترل‌شده آن را آزاد می‌سازد؛ نتیجه نهایی: نفوذ بهتر سلول‌های CAR-T و فعالیت ضدتوموری بیشتر را به همراه داشت..«تخریب ECM توسط HAase، باعث نفوذ بیشتر سلول‌های CAR-T و تضعیف محیط ایمنی‌سرکوبگر تومور شد. آنالیز پروتئومیک نیز نشان داد که سلول‌های CAR-T مجهز به H-NGs چگونه موفق به افزایش اثربخشی درمانی در برابر تومورهای جامد شدند. این استراتژی، یک روش ترکیبی قدرتمند برای بهبود درمان سلول‌های CAR-T در برابر سرطان‌های جامد ارائه می‌دهد و افق تازه‌ای در الگوهای نوآورانه تحویل دارو برای تخریب ECM باز می‌کند.

پایان مطلب/.