به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سپسیس یک اختلال تهدیدکننده زندگی است که ناشی از پاسخ تنظیم نشده میزبان به عفونت مرتبط با اختلال عملکرد حاد اندام است. بار جهانی سپسیس 48.9 میلیون مورد است که 11 میلیون مورد مرگ و میر را به همراه دارد. انتظار می‌رود میزان بروز سپسیس به دلیل افزایش جمعیت مسن و افزایش مقاومت آنتی‌بیوتیکی افزایش یابد. با وجود تحقیقات فشرده، درمان‌ها همچنان محدود به مراقبت‌های حمایتی، از جمله کنترل فشار خون، حمایت از اندام‌ها و آنتی‌بیوتیک‌ها هستند. بنابراین، سازمان بهداشت جهانی سپسیس را به عنوان یک اولویت اصلی سلامت نامگذاری کرده است.

پاتوفیزیولوژی سپسیس

پاتوفیزیولوژی سپسیس شامل یک پاسخ اولیه بیش التهابی برای مبارزه با عوامل بیماری‌زای مهاجم همراه با یک مرحله کم التهابی با هدف ترمیم بافت است. این بینش‌ها باعث آزمایش بالینی بسیاری از درمان‌های تعدیل‌کننده سیستم ایمنی شد، اما هیچ‌کدام مزایای بقای مداومی را نشان ندادند که بر پیچیدگی و ناهمگونی سپسیس تأکید می‌کند، که نه تنها شامل التهاب، بلکه شامل تغییرات در میکروبیوم، انعقاد، فعال‌سازی کمپلمان، تنظیم دما، ریتم شبانه‌روزی و متابولیسم نیز می‌شود. مورد آخر با دو یافته مکرر مشخص می‌شود: افزایش سطح لاکتات خون و اختلال در توانایی حفظ سطح گلوکز در محدوده فیزیولوژیکی محدودیت‌ها. سطح لاکتات خون به طور معمول بین 1 تا 2 میلی‌مولار است. بیماران مبتلا به شوک سپتیک با هایپرلاکتاتمی (>2 میلی‌مولار) مشخص می‌شوند و سطح لاکتات خون می‌تواند تا 20 میلی‌مولار افزایش یابد که با افزایش مرگ و میر (>40٪) مرتبط است. لاکتات یک نشانگر زیستی کلیدی برای شدت بیماری و مرگ و میر است. لاکتات عمدتاً توسط عضلات اسکلتی، مغز، پوست، روده‌ها و گلبول‌های قرمز تولید می‌شود. هایپرلاکتاتمی ناشی از افزایش تولید توسط لاکتات دهیدروژناز A (LDHA) و/یا کاهش پاکسازی از طریق اکسیداسیون یا گلوکونئوژنز (GNEO) است. از آنجایی که LDHA منحصراً پیروات را به لاکتات تبدیل می‌کند، مهار آن، به عنوان مثال، با اگزامات، در مدل‌های سپسیس فواید درمانی نشان داده است. با این حال، علت هایپرلاکتاتمی مرتبط با سپسیس همچنان مورد بحث است. مدت‌ها به هیپوکسی بافتی و گلیکولیز بی‌هوازی نسبت داده می‌شد، اما مداخلاتی مانند اکسیژن درمانی یا مسدودکننده‌های هیپوکسی بی‌اثر بوده‌اند و مطالعات بالینی نتوانسته‌اند ارتباطی بین هایپرلاکتاتمی و هیپوکسی بافتی برقرار کنند. پیرووات سیتوزولی، که عمدتاً از طریق گلیکولیز تولید می‌شود، از طریق حامل پیرووات میتوکندریایی (MPC) وارد میتوکندری می‌شود. پس از ورود، می‌تواند توسط پیرووات کربوکسیلاز (PCX) به اگزالواستات (OAA) تبدیل شود،  توسط گلوتامات به آلانین و α-کتوگلوتارات توسط گلوتامیک پیرووات ترانس‌آمیناز (GPT2) ترانس‌آمینه شود، یا  توسط PDC به صورت اکسیداتیو دکربوکسیله شود و استیل-کوآنزیم A (استیل-CoA) را تشکیل دهد که هر مرحله از فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) پشتیبانی می‌کند. اختلال در فعالیت PDC در بافت‌های مختلف افراد مبتلا به سپسیس مشاهده شده است که با غلظت بالای لاکتات مرتبط است. یکی از مکانیسم‌های احتمالی مؤثر، افزایش فعالیت پیرووات دهیدروژناز کیناز (PDK) است که منجر به افزایش فسفوریلاسیون PDC و غیرفعال شدن متعاقب آن در سپسیس می‌شود. نشان داده شده است که تجویز دی‌کلرواستات (DCA؛ مهارکننده PDK) فسفوریلاسیون PDC را کاهش می‌دهد، در نتیجه متابولیسم پیروات میتوکندری را افزایش داده و سطح لاکتات را در مدل‌های سپسیس کاهش می‌دهد.

یافته های‌جدید

اکنون دانشمندان به موفقیتی در تحقیقات سپسیس دست یافته‌اند. در مطالعه‌ای روی موش‌ها، محققان نشان دادند که ویتامین B1 (تیامین پیروفسفات، TPP) متابولیسم انرژی میتوکندری را بازیابی می‌کند، تولید لاکتات را به شدت کاهش می‌دهد و میزان بقا در سپسیس را افزایش می‌دهد. سپسیس که معمولاً به عنوان مسمومیت خون شناخته می‌شود واکنش مهارنشدنی بدن به عفونت است. سیستم ایمنی بدن به جای حمله به پاتوژن، بیش از حد فعال می‌شود و به خود بدن نیز حمله می‌کند. این امر بر اندام‌های حیاتی مانند قلب، ریه‌ها، کبد و کلیه‌ها تأثیر می‌گذارد، در حالی که بیماران تجمع بیش از حد اسید لاکتیک در خون را تجربه می‌کنند. تا به امروز، هنوز هیچ درمان هدفمندی برای این بیماری وجود ندارد. تحقیقات جدید اکنون ممکن است نشان‌دهنده یک پیشرفت باشد. در مطالعه‌ای که به رهبری پروفسور کلود لیبرت انجام شد، به تازگی محققان یک رویکرد درمانی ساده اما قدرتمند از ویتامین B1 و گلوکز را کشف کردند.

کمبود ویتامین باعث خاموشی انرژی می‌شود

در مطالعه ای دیگر، این گروه تحقیقاتی نشان داده بود که اسید لاکتیک در خون بیماران مبتلا به سپسیس تجمع می‌یابد، زیرا بدن دیگر نمی‌تواند آن را به طور موثر دفع کند. اسید لاکتیک متابولیتی است که پس از ورزش شدید بدنی در عضلات ما تجمع می‌یابد. در شرایط عادی، اسید لاکتیک توسط کبد پردازش می‌شود، اما در بیماران مبتلا به سپسیس، این فرآیند متوقف می‌شود. وقتی اسید لاکتیک زیادی در جریان خون باقی بماند، فشار خون بیمار به سرعت کاهش می‌یابد و اغلب عواقب مرگباری دارد. با یک مطالعه جدید، این گروه تحقیقاتی اکنون کشف کرده است که چرا اسید لاکتیک در وهله اول به این مقدار زیاد تولید می‌شود و چگونه می‌توان با آن مقابله کرد. پاسخ به طرز چشمگیری ساده و از نظر بالینی مرتبط است: کمبود شدید ویتامین B1 در میتوکندری مولکول دیگری به نام پیروات را مجبور به تبدیل به اسید لاکتیک می‌کند. محققان برای اولین بار توانستند نشان دهند که مشکل در سپسیس نه کمبود اکسیژن، بلکه یک نقص بیوشیمیایی اساسی ناشی از کمبود ویتامین B1 است. این امر کل شبکه انرژی در بدن را خاموش می‌کند و یک چرخه معیوب از تولید اسید لاکتیک و آسیب به اندام‌ها ایجاد می‌کند.

یک درمان مؤثر برای سپسیس

در مرحله بعدی، محققان بررسی کردند که آیا می‌توانند با تجویز ویتامین B1، متابولیسم انرژی را بازیابی کنند یا خیر. در مدل‌های موش، آنها مشاهده کردند که چنین درمانی تولید اسید لاکتیک را به شدت کاهش داده و میزان بقا را بهبود می‌بخشد. اما موفقیت واقعی زمانی حاصل شد که ویتامین B1 را با گلوکز ترکیب کردند. اگرچه منطقی به نظر می‌رسد که به بیماران به شدت بیمار گلوکز اضافی داده شود، اما این اغلب منجر به تولید بیشتر اسید لاکتیک می‌شود که در بیماران سپسیس نامطلوب است. با این حال، به لطف ویتامین B1، محققان توانستند متابولیسم گلوکز را دوباره برنامه‌ریزی کنند. در مدل‌های حیوانی سپسیس شدید، تقریباً همه موش‌ها با ترکیب ویتامین B1 و گلوکز زنده ماندند. این یکی از قدرتمندترین مداخلات متابولیکی است که تاکنون دیده‌ شده و بر اساس مکانیسم‌های بسیار ساده‌ای عمل می‌کند که آن را به سرعت قابل انتقال به مراقبت‌های ویژه می‌کند. این بینش‌های جدید ممکن است مسیری را به سوی یک درمان جهانی قابل اجرا برای شرایطی به مرگباری حملات قلبی یا سکته مغزی، اما بسیار کمتر شناخته شده، ارائه دهد. اگرچه نتایج این مطالعه امیدوارکننده است، اما توجه به این نکته مهم است که قبل از اجرای عملی آن، تحقیقات بیشتری لازم است. تحقیقات روی موش‌ها تنها اولین قدم به سوی یک درمان بالقوه در انسان است. بنابراین، یافته‌های این مطالعه هنوز نمی‌تواند در مورد انسان اعمال شود. این گروه تحقیقاتی اکنون در حال برنامه‌ریزی مطالعات پیش‌بالینی بیشتر در مدل‌های حیوانی بزرگتر است تا بررسی کند که آیا این درمان در بیمارانی که در مرحله پیشرفته سپسیس هستند نیز مؤثر است یا خیر.

پایان مطلب./