به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ایمونوتراپی با سلول‌های T که به صورت ژنتیکی برای بیان گیرنده سلول T تراریخته (TCR) مختص آنتی‌ژن تومور مهندسی شده‌اند، درمان برخی از تومورهای جامد، عمدتاً سارکوم متاستاتیک، ملانوما و سرطان‌های مثبت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) را امکان‌پذیر کرده است.. مطالعات نشان دادند که این رویکرد درمانی باعث پسرفت تومور در بخش بزرگی از بیماران می‌شود. با این حال، این پاسخ‌های اولیه اغلب پایدار نیستند و بیماران اغلب در عرض 6 تا 12 ماه پس از تزریق اولیه سلول، عود می‌کنند. این پدیده نیاز به رویکردهای بهتر سلول درمانی برای حفظ اثربخشی ضد تومور و منجر به کنترل و بهبودی پایدار بیماری تأکید می‌کند. کارهای قبلی محققان نشان دادند که درمان‌های سلولی تراریخته اغلب با کاهش پایداری سلول‌های T تراریخته در طول زمان همراه هستند. علاوه بر این، خود سلول‌های T تراریخته پایدار اغلب یک عامل مؤثر انتهایی کم‌کارکرد و فنوتیپ فرسوده به دست می‌آورند که با از دست دادن اثربخشی درمانی و پیشرفت سرطان همزمان است. این پدیده‌ها در مجموع بر نیاز به رویکردهای درمانی تأکید می‌کنند که می‌توانند با افزایش پایداری سلول‌های T تراریخته با فعالیت ضد توموری بسیار کاربردی، بر این نقاط ضعف غلبه کنند تا اثربخشی درمانی پایدار را فراهم کنند.

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) منتقل‌شده توسط TCR به صورت درون‌زا در مدل‌های حیوانی به سلول‌های T بالغ کاملاً فعال تمایز می‌یابند. با این حال، تأخیر در ظهور چنین سلول‌های T در گردش خون محیطی وجود دارد. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که می‌توان سلول‌های بنیادی خون‌ساز بیمار را برای تولید مداوم سلول‌های T عملکردی، که قدرتمندترین عوامل کشنده سرطان در سیستم ایمنی هستند، برنامه‌ریزی مجدد کرد. این رویکرد، راه جدیدی را برای ارائه ایمونوتراپی پیشنهاد می‌دهد که به عنوان یک کارخانه داخلی عمل می‌کند و به مرور زمان سلول‌های ایمنی هدف‌گیرنده تومور را تولید می‌کند و به طور بالقوه محافظت طولانی‌تری را ارائه می‌دهد. این مطالعه در مراحل اولیه، یک استراتژی جدید برای درمان سرطان‌های صعب‌العلاج، به ویژه تومورهای جامد که در برابر درمان‌های مرسوم سلول T مقاوم‌تر هستند، ارائه می‌دهد. محققان در تلاشند تا به مشکلی بپردازند که بسیاری از ایمونوتراپی‌های فعلی سرطان را برای تومورهای جامد محدود می‌کند، و آن این است که آنها اغلب در ابتدا کار می‌کنند، اما این مزیت دوام نمی‌آورد زیرا سلول‌های T که تزریق می‌شوند در نهایت می‌میرند یا خسته می‌شوند. ایده این بود که سیستمی ایجاد شود که در آن بدن خود بیمار بتواند به تولید سلول‌های ایمنی مبارزه با سرطان در طول زمان ادامه دهد. چیزی شبیه به نصب یک ارتقاء ایمنی دائمی. اینجاست که سلول‌های بنیادی وارد می‌شوند. اگر بتوان سلول‌های بنیادی خود بیمار را طوری مهندسی کرد که به طور مداوم سلول‌های T تازه و مبارزه‌کننده با سرطان تولید کنند، ممکن است بتوان دفاع بسیار طولانی‌تری در برابر بیماری ارائه داد. این کار با وارد کردن گیرنده‌های خاص سرطان به سلول‌های بنیادی با استفاده از تکنیک‌های ژن درمانی و سپس انجام پیوند مغز استخوان برای پیوند سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده ژنی انجام می‌شود که سپس سلول‌های ایمنی مبارزه‌کننده با سرطان با تغییر ژنتیکی را در بدن بیمار تولید می‌کنند.

نشانگر سرطانی خاص NY-ESO-1

NY-ESO-1 چیزی است که محققان این مطالعه آن را آنتی‌ژن بیضه سرطان  می‌نامند. این پروتئین در طیف وسیعی از سرطان‌ها، از جمله ملانوما و سارکوم، یافت می‌شود، اما به ندرت در بافت‌های بالغ سالم دیده می‌شود، که آن را به یک هدف نسبتاً ایمن تبدیل می‌کند. این بدان معناست که سلول‌های T که  مهندسی شدند می‌توانند تومور را بدون آسیب رساندن به بقیه بدن تشخیص داده و به آن حمله کنند.

دلیل استفاده از سارکوم‌های تهاجمی

سارکوم‌ها سرطان‌های نادر و تهاجمی هستند که اغلب NY-ESO-1 را بیان می‌کنند. در واقع، حدود 80٪ از سارکوم‌های سینوویال نشانگر تومور NY-ESO-1 را دارند. حتی پس از درمان‌های استاندارد مانند شیمی‌درمانی یا جراحی، بیماری اغلب برمی‌گردد. و وقتی برمی‌گردد، بیماران معمولاً گزینه‌های بسیار کمی دارند. نتایج نشان داد که سلول‌های بنیادی مهندسی شده می‌توانند با موفقیت در بیماران پیوند زده شوند و شروع به تولید سلول‌های T هدف قرار دهنده سرطان کنند. یک بیمار علائمی از پسرفت تومور نشان داد و ماه‌ها سطح قابل تشخیصی از این سلول‌های ایمنی جدید داشت. نکته مهم این است که محققان توانستند سلول‌های بنیادی را در بدن تجسم کرده و نشان دهند که آنها پیشرفت کرده‌اند. این مطالعه آزمایشی شواهد هیجان‌انگیزی ارائه داد مبنی بر اینکه سیستم ایمنی بدن انسان می‌تواند با مهندسی ژنتیک سلول‌های بنیادی خون، طوری برنامه‌ریزی شود که بر سرطان متمرکز شود. طبق گفته محققان، نتایج اولیه این تحقیقات امیدوارکننده است، اما هنوز در مرحله آزمایش است و بدون خطر نیست. این درمان شامل جمع‌آوری سلول‌های بنیادی، اصلاح ژن و شیمی‌درمانی با دوز بالا برای آماده‌سازی بدن است که همه اینها به زمان، تخصص و یک بیمار قوی نیاز دارد. استراتژی استفاده از سلول‌های بنیادی مهندسی‌شده برای ایجاد پاسخ‌های ایمنی طولانی‌مدت فقط برای سرطان نیست. در آینده، می‌توان از آن برای مبارزه با عفونت‌هایی مانند HIV یا حتی آموزش مجدد سیستم ایمنی در بیماری‌های خودایمنی استفاده کرد. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: ما نشان دادیم که می‌توان سلول‌های بنیادی خود بیمار را برای ایجاد یک دفاع ایمنی تجدیدپذیر در برابر سرطان برنامه‌ریزی مجدد کرد. این کار قبلاً هرگز در انسان انجام نشده است. هنوز یک درمان نیست و برای استفاده گسترده آماده نیست، اما به آینده‌ای اشاره می‌کند که در آن ما فقط سرطان را درمان نمی‌کنیم بلکه از بازگشت آن جلوگیری می‌کنیم. بطور کلی، تیمی متشکل از بیش از 30 محقق دانشگاهی متعهد و بیش از یک دهه طول کشید تا مفهوم برنامه‌ریزی ژنتیکی سیستم ایمنی انسان را برای بیماران به ارمغان بیاورند تا منجر به یک منبع تجدیدپذیر از سلول‌های ایمنی هدفمند سرطان شود. اصول علمی پایه در مدل‌های پیش‌بالینی این مطالعه نشان داد که آزمایش محققان در بیماران مبتلا به سرطان امکان‌پذیر است.

نتیجه گیری

در مطالعه حاضر، محققان در تلاشی برای تقویت اثربخشی درمانی درمان‌های سنتی سلول‌های TCR-T، درمان سلولی تطبیقی پشت سر هم از سلول‌های T اتولوگ TCR تراریخته NY-ESO-1 را به همراه HSCهای اتولوگ که همان TCR تراریخته NY-ESO-1 را بیان می‌کنند، پس از یک رژیم آماده‌سازی شیمی‌درمانی میلوابلتیو و لنفوابلتیو با شدت کاهش‌یافته ارائه دادند. علاوه بر این، محصول HSC برای بیان همزمان تیمیدین کیناز 1 اصلاح‌شده ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) (sr39TK) مهندسی شد، که امکان ردیابی غیرتهاجمی سلول‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی خون محیطی اصلاح‌شده ژنی (PBSC) را برای ارزیابی توزیع زیستی آنها و همچنین عملکرد به عنوان یک ژن خودکشی برای از بین بردن سلول‌های تراریخته در صورت سمیت پیش‌بینی‌نشده فراهم می کرد. مطالعه حاضر نشان داد که درمان پشت سر هم با سلول‌های T تراریخته و HSCهای کدکننده TCR NY-ESO-1 ایمن و امکان‌پذیر است و موج اولیه‌ای از فعالیت ضد توموری ناشی از محصول سلول T ترانسداکت شده سنتی TCR را فراهم می‌کند، همچنین نشان داده شده که سلول T از جایگاه HSC، سلول‌های T TCR تراریخته NY-ESO-1 در گردش را ارائه می‌دهند که عملکرد ضد توموری وابسته به آنتی‌ژن NY-ESO-1 خاص را نشان می‌دهند و اولین نمونه از این رویکرد است که با موفقیت در افراد انسانی مورد استفاده قرار گرفته است.

پایان مطلب./