به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) شباهت‌هایی در بیان ترنسکریپتومی با سلول‌های سرطانی دارند و آنتی‌ژن‌های اختصاصی تومور و مرتبط با تومور را بیان می‌کنند که این ویژگی‌ها، آن‌ها را به گزینه‌ای بالقوه برای استفاده به‌عنوان واکسن‌های ضدسرطان تبدیل می‌سازد. مطالعه قبلی ما نشان داد که واکسن مبتنی بر iPSC به‌طور مؤثری از رشد تومور در مدل‌های مختلف موشی از جمله ملانوما، سرطان پستان، ریه و پانکراس جلوگیری می‌کند. با این حال، مکانیسم‌های زیربنایی و اثربخشی درمانی این واکسن هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است. سرطان کولورکتال (CRC) که سومین سرطان شایع در جهان است و با افزایش بروز همراه است، نیاز فوری به استراتژی‌های نوین برای پیشگیری و درمان دارد. در مطالعه‌ای که در مجله Theranostics منتشر شده، پروفسور تسو-تنگ وی و همکارانش از گروه داروشناسی دانشکده پزشکی دانشگاه ملی تایوان، توان بالقوه سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) را به عنوان واکسن علیه سرطان روده بزرگ نشان داده‌اند. پژوهش آن‌ها نشان می‌دهد که واکسن‌های مبتنی بر iPSC می‌توانند هم برای پیشگیری و هم برای درمان سرطان روده بزرگ مؤثر باشند و دیدگاه‌های جدیدی در زمینه ایمنی‌درمانی سرطان و توسعه واکسن‌ها ارائه دهند.

سرطان کولورکتال (CRC)

سرطان کولورکتال (CRC) یکی از شایع‌ترین بدخیمی‌ها در سطح جهان است که با افزایش سالانه بروز همراه است. متاستاز، که اغلب کبد و ریه‌ها را درگیر می‌کند، عامل اصلی مرگ‌ومیر ناشی از CRC محسوب می‌شود . CRC متاستاتیک غیرقابل درمان باقی مانده است و درمان‌های دارویی سیستمیک به‌عنوان اصلی‌ترین روش برای افزایش طول عمر بیماران مورد استفاده قرار می‌گیرند. طی دو دهه گذشته، پیشرفت‌ها در داروهای شیمی‌درمانی و عوامل هدفمند مولکولی باعث افزایش بقای میانه بیماران مبتلا به CRC متاستاتیک از 12 به 24 ماه شده است؛ با این حال، بروز مقاومت اکتسابی در نهایت منجر به مرگ بیماران می‌شود. درمان‌های ایمنی فعلی مانند مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (ICI)، اثربخشی محدودی در CRC، به‌ویژه در موارد با ناپایداری میکروساتلایتی پایین (MSI-low) یا کارکرد صحیح ترمیم عدم تطابق (MMR-proficient)، نشان داده‌اند با توجه به این چالش‌ها، رویکردهای نوآورانه مانند واکسن‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) می‌توانند استراتژی امیدوارکننده‌ای برای پیشگیری و درمان CRC باشند، چرا که ممکن است پاسخ‌های ایمنی قوی و اختصاصی علیه آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور (TAA) ایجاد کنند.

واکسن درمانی سرطان بر پایه TAA

دستگاه ایمنی تطبیقی توانایی شناسایی و ایجاد پاسخ در برابر آنتی‌ژن‌های غیرجهش‌یافته مرتبط با تومور را دارد. واکسن درمانی سرطان بر پایه TAA با نام سیپولوسل-T (Provenge®) که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید شده، نمونه‌ای از کاربرد بالینی این رویکرد است. مطالعات، شباهت‌هایی در ویژگی‌های ترنسکریپتوم و بیان آنتی‌ژن‌ها بین سلول‌های توموری مختلف و سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) گزارش کرده‌اند. واکسیناسیون با سلول‌های ESC در مدل‌های موشی منجر به دفع تومور شده است. سلول‌های iPSC به‌عنوان جایگزینی برای ESCها عمل می‌کنند و الگوهای بیان ژنی و پروفایل‌های مارکر سطحی مشابهی دارند. گزارش‌هایی مبنی بر شباهت الگوهای بیان ژن بین iPSCها و سلول‌های سرطانی وجود دارد.آنالیز خوشه‌ای داده‌های RNA-Seq از iPSC و لاین‌های سلولی سرطانی مجموعه‌ای از ژن‌های بالابیش‌بیان‌شده را شناسایی کرده که به عنوان ژن‌های امضای iPSC-سرطان شناخته می‌شوند و در جمعیت‌های پرتوان به‌شدت بیان می‌شوند، ولی در بافت‌های سوماتیک کم یا اصلاً بیان نمی‌شوند . این یافته‌ها نشان می‌دهد که پروتئین‌های مشترک بین iPSCها و سلول‌های سرطانی شامل TAAهای غیرجهش‌یافته‌ای هستند که قادر به القای ایمنی ضدتوموری می‌باشند. مطالعه قبلی ما نشان داد که واکسن مبتنی بر iPSC به‌طور مؤثری از رشد تومور در مدل‌های مختلف موشی سرطان، از جمله ملانوما، پستان، ریه و پانکراس، جلوگیری می‌کند. با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا واکسن مبتنی بر iPSC می‌تواند ایمنی ضدتوموری مؤثری در CRC القا کند یا خیر. علاوه بر این، مکانیسم‌های زمینه‌ای و اثربخشی درمانی واکسن مبتنی بر iPSC نیز همچنان نامشخص است. این مطالعه با هدف ارزیابی اثربخشی پیشگیرانه و درمانی واکسن مبتنی بر iPSC در مدل‌های CRC انجام شد.

سلول‌های iPSC

سلول‌های iPSC سلول‌هایی چندکاره هستند که از طریق بازبرنامه‌ریزی ژنتیکی سلول‌های بالغ ایجاد می‌شوند. این سلول‌ها در پزشکی ترمیمی، مدل‌سازی بیماری‌ها و کشف داروها امیدبخش بوده‌اند. تیم پروفسور وی دریافت که لیزات‌های سلولی مشتق از iPSC، در ترکیب با یک عامل تحریک‌کننده سیستم ایمنی به نام CpG، می‌توانند به طور مؤثری از رشد سرطان روده بزرگ در مدل‌های موش جلوگیری کرده یا آن را کند کنند.

شیوه مطالعاتی

برای بررسی اثرات ضدتوموری واکسن مبتنی بر iPSC، مدل‌های آلوگرافت در موش ایجاد شدند. الیگونوکلئوتید CpG (ODN 1826) به‌عنوان ادجوانت واکسن به کار رفت. برای تحلیل تغییرات ترنسکریپتومی، توالی‌یابی RNA (RNA-Seq) و الگوریتم شمارنده جمعیت سلول‌های میکرو محیطی (MCP-Counter) انجام شد. برای شناسایی پروتئین‌های آنتی‌ژنی بالقوه، از روش‌های کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی (LC-MS) به همراه تحلیل‌های رایانشی استفاده شد. مدل‌های سلولی تخمدان همستر چینی (CHO-K1) جهت بیان پروتئین‌های نئوآنتی‌ژن کاندید مورد استفاده قرار گرفتند. سلول‌های دندریتیک مشتق از مغز استخوان موش (BMDCs) برای بررسی تحریک سلول‌های T در پاسخ به پروتئین‌های مرتبط با iPSC به کار گرفته شدند. مشخصه‌یابی سلول‌های ایمنی از طریق فلوسایتومتری انجام شد.

نتایج کسب شده از مطالعه

ترکیب CpG با واکسن iPSC، اثربخشی پیشگیرانه و درمانی در کاهش رشد تومور در مدل‌های موشی CRC را نشان داد. واکسیناسیون منجر به افزایش چشمگیر نفوذ سلول‌های T CD8+ در ناحیه تومور شد و حذف این سلول‌ها باعث از بین رفتن اثرات ضدتوموری گردید که نقش حیاتی سلول‌های T در این پاسخ‌ها را نشان می‌دهد. تحلیل‌های بیشتر با استفاده از طیف‌سنجی جرمی و شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای، دو پروتئین به نام‌های HNRNPU و NCL را شناسایی کردند که هم در iPSCها و هم در سلول‌های سرطان روده بزرگ به میزان بالایی بیان می‌شوند، اما در سلول‌های طبیعی بیان نمی‌شوند. آزمایش‌های آزمایشگاهی و حیوانی تأیید کردند که این پروتئین‌ها می‌توانند توسط سلول‌های دندریتیک به سلول‌های T ارائه شوند و در نتیجه، پاسخ ایمنی قوی علیه سرطان روده بزرگ را تحریک کنند. پروفسور تسو-تنگ وی می‌گوید:یافته‌های ما نشان می‌دهد که استفاده از مواد مشتق از iPSC می‌تواند سیستم ایمنی را آموزش دهد تا سلول‌های سرطان روده بزرگ را در مراحل اولیه شناسایی و با آن‌ها مقابله کند.»

یافته‌های ما مکانیسم‌های بالقوه‌ی مؤثر در عملکرد واکسن‌های مبتنی بر iPSC را در ایمونوتراپی سرطان آشکار می‌سازد. علاوه بر این، HNRNPU و NCL به‌عنوان پروتئین‌های آنتی‌ژنی کلیدی در iPSC شناسایی شدند و پتانسیل توسعه واکسن‌های پپتیدی برای پیشگیری و درمان سرطان کولورکتال را نشان می‌دهند.

پایان مطلب/.