به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان دانشمندان بیمارستان کودکان سینسیناتی با همکاری شرکت روش موفق شدند پلتفرمی پیشرفته از ارگانوئیدهای کبدی انسانی طراحی کنند که می‌تواند پیش از آزمایش‌های بالینی پیش‌بینی کند کدام داروها ممکن است واکنش‌های ایمنی خطرناک ایجاد کنند. این نوآوری راهی تازه برای تولید داروهای ایمن‌تر و درمان‌های شخصی‌سازی‌شده گشوده است. پژوهشگران توانستند با استفاده از سلول‌های بنیادی و سلول‌های ایمنی خودِ بیماران، مدلی کوچک از کبد انسان را در آزمایشگاه بازسازی کنند. این مدل، تعامل میان کبد و سیستم ایمنی را در شرایط انسانی شبیه‌سازی می‌کند و توانایی دارد واکنش‌های ایمنی نادری را که معمولاً در بیماران خاص پس از مصرف برخی داروها رخ می‌دهد، بازتولید کند. به کمک این سامانه می‌توان علت تفاوت در حساسیت بیماران نسبت به داروها را توضیح داد و از بروز آسیب‌های دارویی پیشگیری کرد.

مقدمه
آسیب کبدی ناشی از دارو یکی از مهم‌ترین چالش‌ها در صنعت داروسازی و مراقبت‌های پزشکی است. هر ساله شماری از داروهای جدید به دلیل بروز آسیب‌های غیرمنتظره کبدی از بازار خارج می‌شوند یا در مراحل توسعه متوقف می‌گردند. این نوع آسیب که گاه در درصد اندکی از بیماران رخ می‌دهد، در واقع حاصل واکنش‌های پیچیده میان سیستم ایمنی و سلول‌های کبدی است. چنین واکنش‌هایی غیرقابل پیش‌بینی هستند و تاکنون مدل‌های حیوانی یا کشت‌های سلولی معمول نتوانسته‌اند آن را به‌درستی بازسازی کنند.

از سوی دیگر، بررسی این آسیب‌ها در بدن انسان نیز به دلایل اخلاقی و ایمنی ممکن نیست. بنابراین نیاز به مدلی آزمایشگاهی که ساختار، عملکرد و پاسخ ایمنی انسان را به شکل دقیق بازنمایی کند، بیش از پیش احساس می‌شد. تیم پژوهشی بیمارستان کودکان سینسیناتی در همکاری با شرکت داروسازی روش با هدف رفع این خلأ، مدلی نوین از کبد انسانی ساخته است که می‌تواند به‌صورت واقعی، پاسخ ایمنی بیماران را در برابر داروها پیش‌بینی کند.

تاریخچه پژوهش

از اوایل دهه ۲۰۱۰ میلادی، دانشمندان به دنبال ایجاد مدل‌های سه‌بعدی از بافت کبد بودند تا رفتار سلول‌های انسانی را بهتر از محیط‌های دوبعدی شبیه‌سازی کنند. پیشرفت در فناوری سلول‌های بنیادی پرتوان القایی باعث شد امکان تولید سلول‌های کبدی و سایر سلول‌های انسانی در آزمایشگاه فراهم شود. هم‌زمان فناوری ارگانوئیدها که شبیه بافت‌های مینیاتوری عمل می‌کنند، تحولی در مطالعه بیماری‌ها ایجاد کرد. در سال‌های اخیر، مدل‌های موسوم به «کبد روی تراشه» و «کبد روی میکروآرایه» معرفی شدند که محیط میکروسکوپی با عملکردهای مشابه کبد واقعی را بازسازی می‌کردند. اما بیشتر این مدل‌ها فاقد سیستم ایمنی فعال بودند و نمی‌توانستند واکنش‌های ایمنی تطبیقی را بررسی کنند. پژوهش جدید برای نخستین بار توانست با تلفیق سلول‌های ایمنی و ارگانوئیدهای کبدی، تعامل واقعی میان این دو سیستم را بازنمایی کند.

شیوه مطالعاتی

در این پروژه از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مشتق از بیماران انسانی برای تولید ارگانوئیدهای کبدی استفاده شد. سپس از همان بیماران، سلول‌های ایمنی استخراج شد تا در کنار ارگانوئیدها قرار گیرد. این طراحی باعث شد هر مدل، نماینده‌ای واقعی از بدن همان فرد باشد. پلتفرم طراحی‌شده به صورت میکروآرایه‌ای و بدون استفاده از بستر ژلاتینی ساخته شد تا بتوان در مقیاس بالا آزمایش‌ها را اجرا کرد. در مرحله بعد، پژوهشگران دارویی را انتخاب کردند که در بیماران خاص باعث آسیب ایمنی‌محور کبدی می‌شود. انتخاب آنها آنتی‌بیوتیک فلوکلوکساژین بود که در افراد دارای ژن HLA-B*57:01 واکنش‌های شدید ایمنی ایجاد می‌کند. دارو به مدل‌های ساخته‌شده اضافه شد تا واکنش‌های احتمالی بررسی شود. محققان با استفاده از روش‌های تصویربرداری، سنجش فعالیت سلول‌های ایمنی، بررسی مولکول‌های التهابی و آزمایش‌های مولکولی تغییرات ایجادشده در سلول‌های کبدی را پایش کردند. این آزمایش‌ها نشان داد که سلول‌های ایمنی در حضور دارو فعال شده، مولکول‌های التهابی ترشح کردند و سلول‌های کبدی در پاسخ دچار آسیب شدند.

نتایج پژوهش

نتایج به‌دست‌آمده نشان داد که پلتفرم جدید می‌تواند بسیاری از جنبه‌های واکنش‌های ایمنی دارویی را بازسازی کند. در مدل‌های دارای ژن حساسیت‌زا، سلول‌های ایمنی فعال شدند، مولکول‌هایی مانند TNF-α و گرانزیم B افزایش یافت و نشانگرهای آسیب کبدی در محیط مشاهده شد. این واکنش‌ها مشابه آن چیزی بود که در بیماران واقعی با آسیب دارویی دیده می‌شود. مدل همچنین نشان داد که شدت پاسخ ایمنی در میان افراد مختلف متفاوت است. این تفاوت منعکس‌کننده‌ی نقش ژنتیک فردی در حساسیت به داروهاست و می‌تواند در آینده برای پیش‌بینی خطر دارویی هر فرد مورد استفاده قرار گیرد. این یافته‌ها ثابت می‌کند که ارگانوئیدهای کبدی در ترکیب با سلول‌های ایمنی خود فرد، ابزاری کارآمد برای مطالعه تعامل‌های پیچیده میان دارو، ژن‌ها و ایمنی انسان هستند.

دستاورد پژوهش

مهم‌ترین دستاورد این پروژه، ایجاد نخستین سیستم انسانی است که می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ناشی از دارو را به‌صورت دقیق و تکرارپذیر پیش‌بینی کند. این مدل نه‌تنها درک علمی ما از آسیب‌های کبدی دارویی را افزایش می‌دهد بلکه در عمل می‌تواند به صنعت داروسازی کمک کند تا داروهای ایمن‌تر تولید شوند. پلتفرم ساخته‌شده امکان انجام آزمایش‌های سریع و گسترده را فراهم می‌کند و می‌تواند قبل از ورود داروها به مرحله آزمایش انسانی، خطر واکنش‌های ایمنی را ارزیابی کند. بدین ترتیب احتمال بروز عوارض جدی در بیماران کاهش یافته و هزینه‌های توسعه دارو نیز پایین می‌آید. افزون بر آن، این فناوری در مسیر پزشکی شخصی‌سازی‌شده گام بزرگی به شمار می‌رود، زیرا می‌توان بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی و ایمنی هر بیمار، داروهای مناسب‌تری تجویز کرد.

گام بعدی مطالعه

پژوهشگران قصد دارند این فناوری را در مقیاس بزرگ‌تری توسعه دهند تا بتواند تنوع ژنتیکی بیشتری از بیماران را پوشش دهد. هدف بعدی آن‌ها خودکارسازی کامل فرایند تولید ارگانوئیدها و انجام آزمایش‌ها به‌صورت هم‌زمان روی صدها نمونه است. چنین پیشرفتی امکان ایجاد بانک‌های ارگانوئیدی متنوع از بیماران مختلف را فراهم می‌کند که می‌تواند مبنای پیش‌بینی واکنش‌های دارویی در جمعیت‌های انسانی گوناگون باشد. در آینده نزدیک، این پلتفرم می‌تواند به بخشی از مرحله‌های پیش‌بالینی در توسعه دارو تبدیل شود و نقش اساسی در طراحی درمان‌های دقیق و فردمحور ایفا کند. همچنین گسترش این رویکرد به ارگانوئیدهای دیگر مانند کلیه و قلب، زمینه مطالعه واکنش‌های ایمنی در سایر بافت‌های انسانی را فراهم خواهد کرد.

جمع‌بندی
مدل جدید کبدی مبتنی بر سلول‌های بنیادی و سلول‌های ایمنی انسانی، نمونه‌ای برجسته از تلفیق فناوری زیستی، ایمونولوژی و مهندسی بافت است. این دستاورد می‌تواند به تغییر بنیادین در رویکردهای ارزیابی ایمنی دارویی بینجامد و مسیر پزشکی شخصی را به واقعیت نزدیک‌تر کند.

پایان مطلب/.