به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سندرم ویسکوت-آلدریچ (WAS) یک بیماری نادر ژنتیکی است که به دلیل جهش در ژن WAS ایجاد می‌شود. این ژن مسئول تولید پروتئینی به نام WASP است که نقش کلیدی در تنظیم ساختار سلولی و عملکرد سیستم ایمنی ایفا می‌کند. این بیماری که به‌صورت وابسته به کروموزوم X منتقل می‌شود، بیشتر در پسران دیده می‌شود و با علائمی مانند اگزما، کاهش پلاکت‌های خون (میکروترومبوسیتوپنی)، نقص ایمنی، خودایمنی، و افزایش خطر ابتلا به سرطان‌های خونی همراه است. بدون درمان مناسب، بیماران مبتلا به این سندرم معمولاً عمر کوتاهی دارند، اغلب کمتر از 20 سال. اما پیشرفت‌های اخیر در حوزه ژن‌درمانی و پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز، امیدی تازه برای بهبود زندگی این بیماران به ارمغان آورده است.

سندرم ویسکوت-آلدریچ چیست؟

سندرم ویسکوت-آلدریچ با سه ویژگی اصلی شناخته می‌شود: اگزما، کاهش تعداد و اندازه پلاکت‌ها (میکروترومبوسیتوپنی)، و نقص ایمنی که منجر به عفونت‌های مکرر می‌شود. این بیماری به دلیل نقص در پروتئین WASP، که برای تنظیم ساختار سیتواسکلت سلول‌های خونی غیر از گلبول‌های قرمز ضروری است، ایجاد می‌شود. این پروتئین در فرآیندهایی مانند مهاجرت سلولی، فاگوسیتوز (بلعیدن ذرات خارجی توسط سلول‌های ایمنی)، و تشکیل سیناپس ایمنی نقش دارد. بدون WASP، سلول‌های ایمنی مانند لنفوسیت‌ها، مونوسیت‌ها و مگاکاریوسیت‌ها (سلول‌های تولیدکننده پلاکت) عملکرد طبیعی خود را از دست می‌دهند.

کاهش پلاکت‌ها در این بیماری باعث خونریزی‌های شدید، مانند خون‌دماغ، خونریزی گوارشی یا حتی خونریزی مغزی می‌شود که می‌تواند زندگی بیمار را تهدید کند. نقص ایمنی نیز منجر به عفونت‌های مکرر و شدید، از جمله پنومونی، مننژیت و عفونت‌های ویروسی مانند ویروس هرپس می‌شود. علاوه بر این، حدود 40 تا 70 درصد بیماران به بیماری‌های خودایمنی مانند واسکولیت یا کم‌خونی خودایمنی مبتلا می‌شوند و خطر ابتلا به سرطان‌های خونی مانند لنفوم در آن‌ها افزایش می‌یابد.

درمان‌های سنتی و چالش‌ها

تا چند دهه پیش، درمان اصلی برای سندرم ویسکوت-آلدریچ پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز آلوژنیک (از اهداکننده) بود. این روش شامل انتقال سلول‌های بنیادی سالم از یک اهداکننده سازگار به بیمار است تا سیستم ایمنی و تولید پلاکت‌ها بهبود یابد. با این حال، این روش با چالش‌هایی همراه است. یافتن اهداکننده‌ای با تطابق کامل HLA (آنتی‌ژن لکوسیت انسانی) دشوار است و خطر رد پیوند یا بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) وجود دارد که می‌تواند عوارض جدی یا حتی مرگبار به دنبال داشته باشد. به‌ویژه در بزرگسالان، این خطرات به دلیل بیماری‌های زمینه‌ای و عوارض ناشی از WAS افزایش می‌یابد.

برای بیمارانی که اهداکننده مناسب ندارند، درمان‌های نگهدارنده مانند تزریق ایمونوگلوبولین، آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیرانه، و داروهای افزایش‌دهنده پلاکت (مانند رومپیلوستیم) استفاده می‌شود. اما این روش‌ها تنها علائم را کنترل می‌کنند و درمان قطعی نیستند.

ژن‌درمانی: گامی به سوی درمان قطعی

ژن‌درمانی به‌عنوان یک روش نوین، جایگزینی امیدوارکننده برای پیوند آلوژنیک ارائه می‌دهد. این روش با استفاده از سلول‌های بنیادی خود بیمار (اتولوگ) انجام می‌شود، بنابراین خطر رد پیوند یا GVHD را از بین می‌برد. در این روش، سلول‌های بنیادی خون‌ساز بیمار (CD34+) از خون یا مغز استخوان جمع‌آوری شده و با استفاده از وکتورهای لنتی‌ویروسی خود غیرفعال شونده (SIN-LV) اصلاح ژنتیکی می‌شوند. این وکتورها ژن سالم WAS را به سلول‌ها منتقل می‌کنند تا پروتئین WASP به‌صورت طبیعی تولید شود.

یک مطالعه برجسته که نتایج آن در سال 2023 منتشر شد، نتایج ژن‌درمانی را در پنج بیمار مبتلا به WAS شدید بررسی کرد. این بیماران پس از دریافت سلول‌های اصلاح‌شده ژنتیکی و آماده‌سازی با داروهای شیمی‌درمانی (بوسولفان و فلودارابین)، بهبود چشمگیری در علائم بالینی مانند اگزما، عفونت‌ها و خونریزی‌ها نشان دادند. میانگین دوره پیگیری این بیماران 7.6 سال بود و همه آن‌ها زنده و سالم بودند. نکته قابل‌توجه این بود که بیمارانی که تعداد کپی وکتور (VCN) بالاتری در سلول‌هایشان داشتند، بهبود بیشتری در تعداد پلاکت‌ها و عملکرد سلول‌های میلوئیدی (مانند مونوسیت‌ها) نشان دادند.

با این حال، این مطالعه نشان داد که بیمارانی با سابقه خودایمنی ممکن است پس از ژن‌درمانی دچار تشدید علائم خودایمنی شوند. این موضوع به دلیل بازسازی ضعیف سلول‌های تنظیمی T (Tregs) و سلول‌های تنظیمی B (Bregs) بود. این سلول‌ها نقش مهمی در کنترل پاسخ‌های خودایمنی دارند و کمبود آن‌ها می‌تواند به عود بیماری‌های خودایمنی منجر شود. این یافته نشان‌دهنده نیاز به بررسی دقیق‌تر و بهینه‌سازی پروتکل‌های ژن‌درمانی برای جلوگیری از این عوارض است.

اصلاح ژن در سلول‌های iPS: رویکردی نوین

یکی دیگر از پیشرفت‌های هیجان‌انگیز در درمان WAS، استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) است. این سلول‌ها از سلول‌های پوستی بیمار گرفته شده و به حالت پرتوان (مشابه سلول‌های بنیادی جنینی) بازبرنامه‌ریزی می‌شوند. سپس با استفاده از تکنیک‌های ویرایش ژن مانند CRISPR/Cas9 یا نوکلئازهای انگشت روی (ZFNs)، جهش‌های ژن WAS اصلاح می‌شوند.

یک مطالعه اخیر که در سال 2025 منتشر شد، نشان داد که اصلاح مستقیم جهش‌های ژن WAS در سلول‌های iPS بیماران، می‌تواند نقص‌های پروپلاتلت (ساختارهایی که پلاکت‌ها از آن‌ها تولید می‌شوند) را برطرف کند و اندازه پلاکت‌ها را بهبود بخشد. این مطالعه از استراتژی‌های مختلف ویرایش ژن استفاده کرد، از جمله اصلاح مستقیم جهش و افزودن ژن WASP به یک مکان امن در ژنوم (AAVS1). نتایج نشان داد که اصلاح مستقیم جهش، سطح WASP را به حالت طبیعی بازمی‌گرداند و منجر به تولید پلاکت‌های بزرگ‌تر و پروپلاتلت‌های سالم‌تر می‌شود. در مقابل، استراتژی افزودن ژن به مکان امن، سطح کمتری از WASP تولید کرد و تأثیر کمتری بر بهبود پلاکت‌ها داشت.

این مطالعه همچنین نشان داد که سطح WASP تأثیر مستقیمی بر تشکیل پودوزوم‌ها (ساختارهای ضروری برای حرکت و تهاجم سلولی) در مگاکاریوسیت‌ها دارد. مگاکاریوسیت‌های اصلاح‌شده ژنتیکی توانستند پودوزوم‌های طبیعی تشکیل دهند و از لایه‌های اندوتلیال عبور کنند، که نشان‌دهنده نقش کلیدی WASP در تولید پلاکت‌های سالم است.

پیوند سلول‌های بنیادی در بیماران مسن‌تر

اگرچه ژن‌درمانی و اصلاح ژن رویکردهای نوینی هستند، پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک همچنان گزینه‌ای مهم برای بیمارانی است که دسترسی به این فناوری‌های پیشرفته ندارند. یک گزارش موردی منتشرشده در سال 2024، نتایج پیوند در دو بیمار مسن مبتلا به WAS (با سنین 43 و 39 سال) را بررسی کرد. این بیماران، که مسن‌ترین افراد شناخته‌شده مبتلا به WAS بودند که تحت پیوند قرار گرفتند، از اهداکنندگان غیرخویشاوند با تطابق بالا (9 یا 10 از 10 HLA) سلول دریافت کردند. هر دو بیمار پس از پیوند با رژیم آماده‌سازی فلودارابین، ترئوسولفان و تیوتپا (FTT) و تخلیه سلول T با آلمتوزوماب، به کایمریسم کامل (100% سلول‌های اهداکننده) دست یافتند.

این بیماران بهبود قابل‌توجهی در تعداد پلاکت‌ها، عملکرد ایمنی و کاهش عفونت‌ها نشان دادند. با این حال، عوارضی مانند بیماری پیوند علیه میزبان خفیف، عفونت‌های ویروسی (مانند آدنوویروس و هرپس) و در یک مورد نوروپاتی آکسونال گزارش شد. این نتایج نشان می‌دهد که پیوند سلول‌های بنیادی حتی در بزرگسالان مسن‌تر مبتلا به WAS امکان‌پذیر است، اما نیاز به مدیریت دقیق عوارض دارد.

آینده درمان سندرم ویسکوت-آلدریچ

پیشرفت‌های اخیر در ژن‌درمانی و ویرایش ژن، چشم‌انداز روشنی برای درمان سندرم ویسکوت-آلدریچ ایجاد کرده است. ژن‌درمانی با استفاده از وکتورهای لنتی‌ویروسی ایمن‌تر، نتایج امیدوارکننده‌ای در بهبود علائم بالینی و عملکرد ایمنی نشان داده است. با این حال، چالش‌هایی مانند بازسازی ضعیف سلول‌های تنظیمی و خطر عود خودایمنی نیاز به تحقیقات بیشتر دارد. از سوی دیگر، استفاده از سلول‌های iPS و تکنیک‌های ویرایش ژن مانند CRISPR، امکان تولید سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده با دقت بالا را فراهم کرده است که می‌تواند در آینده به تولید پلاکت‌های سالم در آزمایشگاه منجر شود.

پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک نیز همچنان گزینه‌ای مؤثر است، به‌ویژه برای بیمارانی که دسترسی به ژن‌درمانی ندارند. اما این روش نیازمند بهبود پروتکل‌ها برای کاهش عوارض، به‌خصوص در بیماران مسن‌تر است. ترکیب این رویکردها با فناوری‌های جدید مانند سلول‌های iPS و ژن‌درمانی می‌تواند به درمان‌های شخصی‌سازی‌شده‌تر و مؤثرتر منجر شود.

نتیجه‌گیری

سندرم ویسکوت-آلدریچ یک بیماری چالش‌برانگیز است که زندگی بیماران را به شدت تحت تأثیر قرار می‌دهد. اما پیشرفت‌های علمی در حوزه سلول‌های بنیادی و ژن‌درمانی، امیدی تازه برای این بیماران به ارمغان آورده است. از ژن‌درمانی با وکتورهای لنتی‌ویروسی گرفته تا اصلاح ژن در سلول‌های iPS و پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک، هر یک از این روش‌ها گام‌هایی به سوی درمان قطعی این بیماری هستند. با ادامه تحقیقات و بهبود فناوری‌ها، می‌توان انتظار داشت که در آینده‌ای نزدیک، بیماران مبتلا به WAS بتوانند زندگی سالم‌تر و طولانی‌تری داشته باشند.

پایان مطلب./