به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران به تازگی نشان داده‌اند که برای مقابله با مهار ایمنیِ داخل تومور، امکان دارد سلول‌های  Tregکه سرکوبگر پاسخ ایمنی‌اند، به حالتی متفاوت تبدیل شوند؛ حالتی که نه‌تنها سرکوبگر نباشد، بلکه به‌نوعی حمایتگرِ پاسخ ضدتوموری شود. محققان نشان دادند که تغییر در برشِ آلترناتیو ژن FOXP3 بطور خاص حذف اگزون دوم  exon 2  منجر به تولید ایزوفُرم کوتاه‌تری ازFOXP3 به نام FOXP3dE2 می‌شود که توان سرکوبی سلول‌های Tregرا کاهش داده، و باعث تحریک سلول‌های CD8 برای حمله به تومور می‌گردد.

شرح پدیده و دستاورد جدید

سلول‌های تنظیم‌کننده (Treg) یکی از موانع اصلی پاسخ کارآمدِ ایمنی درون تومور به شمار می‌آیند؛ آن‌ها با بیان فاکتور رونویسی FOXP3، وظیفه خود را در سرکوب فعالیت سلول‌های ایمنی انجام می‌دهند. در humans، نسخه‌های مختلفی از RNA پس از برش (splicing) برایFOXP3 وجود دارد؛ دو شکل عمده آن عبارت‌اند ازFOXP3FL (شکل کامل) و FOXP3dE2 که فاقد اگزون دوم است.  مطابق با مطالعه جدید، در بافت سرطان سینه سه‌گانه منفی (triple-negative breast cancer) سطح mRNA ایزوفُرم FOXP3^dE2 با بقا (overall survival) بیماران ارتباط مثبت دارد. یعنی هر چه مقدار بیان FOXP3dE2 بیشتر باشد، چشم‌انداز بیمار به لحاظ بقا بهتر است.  در موش‌هایی که تنها ایزوفرم FOXP3dE2 را بیان می‌کنند، مقاومت قابل‌توجهی در برابر رشد انواع مختلف تومورها مشاهده شده است. در این حیوانات، سلول‌هایTreg داخل تومور که FOXP3dE2 را دارند، فعالیت سرکوبی‌شان کاهش یافته و تعامل آن‌ها با سلول‌های CD8 به نحوی است که پاسخ ضدتوموری تقویت می‌شود.

استفاده از مورفولینو برای تغییر برش FOXP3

برای ایجاد این تغییر برش در سلول‌های Treg، پژوهشگران یک نوع مورفولینو اولیگونوکلئوتید طراحی کرده‌اند که به RNA پیش‌پیام‌رسانFOXP3 متصل می‌شود و باعث رد کردن (skipping) اگزون دوم می‌گردد. این مداخله مولکولی سبب افزایش تولید FOXP3dE2 و کاهشFOXP3FL در سلول‌های داخل تومور شد.  در مدل‌های موشی توموری و در ارگانوئیدهای مشتق از بیمار (patient-derived tumor organoids)، این مداخله منجر به کاهش رشد تومور و افزایش کشندگی سلول‌های CD8 در برابر تومور گردید.

تطابق با رویکردهای مشابه و تمایز

در گذشته نیز استراتژی‌هایی برای مهار فعالیت Tregبر اساس کاهش بیان FOXP3یا استفاده از آنتی‌سنس اولیگونوکلئوتیدها (ASO) برایFOXP3 مطرح شده‌اند. برای مثال، دارویAZD8701 یکASO است که به‌طور انتخابی بیان FOXP3 را در سلول‌هایTreg کاهش داده، توان سرکوبی آن‌ها را پایین آورده و پاسخ سلول‌های CD8 علیه تومورها را در مدل‌های پیش‌بالینی افزایش داده است.  در مطالعه‌ای دیگر، استفاده از ASO FOXP3 در موش‌ها باعث شد که تعداد Treg داخل تومور کاهش یافته، بیانFOXP3 به‌طور چشمگیری افت کند، و رشد تومور به نحو قابل‌توجهی مهار شود. نکته مهم این است که تأثیرات مضر سیستمیک نظیر اختلالات خودایمنی مشاهده نشده یا بسیار محدود بوده است، یعنی مهار بیشتر داخل تومور متمرکز بوده است تا در سایر بخش‌های بدن.  تمایز کلیدی روش جدید مورفولینو/برش آنFOXP3 در آن است که تلاش نمی‌کندFOXP3 را به‌کلی خاموش کند، بلکه تغییر نوع ایزوفُرم آن را به سمتی هدایت می‌کند که سرکوب کمتر داشته باشد و عملکردی شبیه سلول‌های کمکی (helper) ایمنی پیدا کند. این رویکرد ممکن است عوارض جانبی کاهش کاملFOXP3 را که میتواند به خودایمنی بینجامد، کاهش دهد.

نقاط قوت و ملاحظات

نقاط قوت:

توانایی تبدیل سلول‌های Treg به حالتی با فعالیت کمتر سرکوبی و کمک به پاسخ ضدتوموری، نه حذف کامل؛ این امر ممکن است عوارض خودایمنی را کاهش دهد.

شواهد از چند مدل مختلف (موش، ارگانوئید انسان، سرطان سینه سه‌گانه منفی و غیره)، که نشان‌دهنده قابلیت انتقال به شرایط متنوع توموری‌اند.

همبستگی بیان ایزوفُرم dE2 با نتایج بالینی در بیماران: نشان‌دهنده ارتباط علمی با زندگی واقعی بیماران.

پیامدها برای درمان سرطان

این نوآوری بارقه امیدی است برای بیمارانی که پاسخ مناسبی به ایمن‌درمانی‌های فعلی ندارند، به‌ویژه در تومورهای سرد با حضور بالایTreg سرکوبگر. اگر بتوان به‌طور دقیق تغییر ایزوفرمFOXP3 را در داخل تومور اجرا کرد، ممکن است:

بتوان ایمن‌درمانی‌هایی مثل مهارکننده‌های نقطه بازرسی (immune checkpoint inhibitors) را قوی‌تر کرد؛ زیرا سرکوبگران محلی کاهش یابند.

ترکیب این روش با درمان‌های فعلی (شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، ایمون‌درمانی) بتواند پاسخ‌های طولانی‌تر و ماندگارتر ایجاد کند.

در برخی سرطان‌ها که تاکنون گزینه‌های درمانی محدود داشته‌اند، این رویکرد بتواند گزینه‌های جدیدی فراهم آورد.

نقش متابولیسم در تنظیم برش آلترناتیو FOXP3 و بازبرنامه‌ریزی سلول‌های Treg

یکی از جنبه‌های کمتر بررسی‌شده در ارتباط با برش آلترناتیو FOXP3، تأثیر متابولیسم سلولی بر تنظیم این فرآیند است. شواهد نشان می‌دهند که مسیرهای متابولیک مانند اکسیداسیون اسیدهای چرب و گلیکولیز، نه‌تنها بر عملکرد سلول‌های T تنظیم‌کننده اثر می‌گذارند، بلکه بر تعادل میان ایزوفُرم‌های مختلف FOXP3 نیز تأثیرگذار هستند. به‌طور خاص، تغییر در سطح متابولیت‌هایی مانند آلفا-کتوگلوتارات یا سوکسینات می‌تواند بر فعالیت کمپلکس‌های پروتئینی دخیل در برش RNA اثر گذاشته و نسبت FOXP3^FL به FOXP3^dE2 را تغییر دهد. این نکته اهمیت ویژه‌ای دارد زیرا نشان می‌دهد محیط متابولیک تومور، که غالباً کم‌اکسیژن، اسیدی و غنی از لاکتات است ـ می‌تواند به شکل مستقیم یا غیرمستقیم الگوی برش FOXP3 را دستخوش تغییر کند. بنابراین، دستکاری متابولیسم سلول‌های ایمنی یا حتی تغییر متابولیسم تومور می‌تواند رویکرد مکملی برای تقویت تأثیر مداخلاتی باشد که با هدف تغییر ایزوفرمFOXP3 طراحی شده‌اند. این پیوند میان متابولیسم و برش RNAچشم‌اندازهای تازه‌ای را پیش روی پژوهشگران قرار می‌دهد، زیرا ترکیب داروهای متابولیکی با درمان‌های مبتنی بر اولیگونوکلئوتیدها شاید کارایی بیشتری در بازبرنامه‌ریزی سلول‌های Tregایجاد کند و پایداری نتایج درمانی را افزایش دهد.

هدف پژوهش‌ها

انجام آزمایش‌های بالینی فاز I/II بر روی انسان‌ها برای ایمنی و اثربخشی این مورفولینوها.

بررسی طولانی‌مدت پایداری ایزوفُرم dE2 در سلول‌های Treg و امکان بازگشت آن به فرم سرکوبگر.

بهینه‌سازی نحوه تحویل دارو (مورفولینو یا ASO) به تومورها، برای افزایش تمرکز بر تومور و کاهش اثرات سیستمیک.

مطالعه ترکیبی این روش با سایر درمان‌ها برای بررسی هم‌افزایی ممکن.

بررسی در انواع مختلف سرطان و میکرو محیط‌های متفاوت برای تعیین در کدام بیماران و تومورها این روش بیشترین فایده را دارد.

نتیجه‌گیری

مهندسی برشRNA ژنFOXP3 و سوق دادن سلول‌هایTreg به ایزوفرم FOXP3dE2نوآوری مهمی در عرصه ایمونوتراپی سرطان است؛ نوآوری‌ که نه حذف کامل سلول‌های تنظیم‌کننده، بلکه تغییر عملکرد آن‌ها را هدف می‌گیرد تا پاسخ ضدتوموری را تقویت کند. اگر موانع فنی و ایمنی برطرف شوند، این روش می‌تواند به نقطه عطفی در درمان سرطان‌های مقاوم تبدیل شود.

پایان مطلب./