به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان برای نخستین‌بار نشان دادند که چگونه مرگ کنترل‌شده و محدود سلول‌های بتا در جزایر پانکراس می‌تواند موجب بازبرنامه‌ریزی عملکردی ماکروفاژهای بافتی شود، به‌گونه‌ای که این سلول‌های ایمنی به جای ایجاد التهاب، به سمت حالت ترمیمی و تنظیمی سوق پیدا می‌کنند. این فرآیند که به‌طور تخصصی ارو‌سایتوز نام دارد، به معنی بلع و پاکسازی سلول‌های مرده توسط ماکروفاژهاست. اما داده‌های جدید نشان می‌دهد که این رویداد صرفاً یک اقدام نظافتی ساده نیست، بلکه در حکم یک بازآموزی ایمنی عمل می‌کند. محققان با القای مرگ محدود سلول‌های بتا و رصد سیگنال‌های ایمنی حاصل از آن دریافتند که ماکروفاژها نه‌تنها بیان ژن‌های ضدالتهابی خود را افزایش می‌دهند، بلکه شبکه ژنتیکی آن‌ها به‌طور پایدار بازآرایی شده و به سمت یک فنوتیپ حمایتی از عملکرد غدد درون‌ریز حرکت می‌کند. این یافته نگاه سنتی به نقش ماکروفاژها در دیابت را تغییر می‌دهد؛ در حالی‌ که پیش‌تر تصور می‌شد حضور آن‌ها عمدتاً محرک التهاب و تخریب بافتی است، اکنون روشن شده که این سلول‌ها می‌توانند بسته به نوع سیگنال‌های دریافتی، به ناجی عملکرد پانکراس تبدیل شوند. در یکی از این مطالعات که بر بازسازی بافت کبد پس از آسیب شیمیایی متمرکز بود، مشاهده شد که بلع سلول‌های هپاتوسیتی مرده توسط ماکروفاژها موجب خاموشی ژن‌های التهابی و فعال شدن مسیرهای مرتبط با ترشح فاکتورهای رشد می‌شود. در پژوهشی دیگر درباره ترمیم بافت قلب پس از ایسکمی مشخص شد که ماکروفاژهایی که قطعات سلول‌های آسیب‌دیده را می‌بلعند، به سرعت مسیرهای سیگنال‌دهی مرتبط با آنژیوژنز را فعال کرده و شرایط را برای بازسازی عروقی فراهم می‌کنند. اکنون با در نظر گرفتن این سه گزارش مستقل، می‌توان چنین نتیجه گرفت که ایفرو‌سایتوز نه‌تنها یک مکانیسم عمومی پاکسازی سلولی است، بلکه همچون کلیدی مولکولی عمل می‌کند که قفل رفتارهای مختلف ماکروفاژها را باز کرده و آن‌ها را از حالت مخرب به حالت ترمیمی تغییر می‌دهد. چنین همگرایی معناداری از داده‌ها نشان می‌دهد که سیستم ایمنی دارای نوعی حافظه عملکردی است که به جای وابستگی صرف به پاتوژن‌ها یا مواد خارجی، حتی در تعامل با سلول‌های مرده خود بدن نیز فعال می‌شود و جهت‌گیری بافتی جدیدی ایجاد می‌کند.

چرا مرگ محدود سلول‌های بتا می‌تواند مفید باشد

در نگاه اول، از بین رفتن بخشی از جمعیت سلول‌های بتا در پانکراس ممکن است به عنوان عاملی زیان‌بار تلقی شود، چرا که این سلول‌ها مسئول ترشح انسولین بوده و کاهش تعداد آن‌ها می‌تواند به اختلال متابولیک منجر شود. اما داده‌ها نشان می‌دهند که اگر مرگ سلولی به‌صورت کنترل‌شده و محدود رخ دهد، پیامدهای آن می‌تواند متناقض با تصور اولیه باشد. به بیان دیگر، مرگ تعداد اندکی از سلول‌های بتا می‌تواند همچون یک زنگ بیدارباش بافتی عمل کند که ماکروفاژهای حاضر در جزایر پانکراس را از حالت سکون خارج کرده و آن‌ها را به سمت یک وضعیت بازسازی‌کننده و حمایت‌کننده هدایت می‌کند. در مدل‌های آزمایشگاهی مشاهده شد که پس از کاهش محدود سلول‌های بتا، میزان ترشح فاکتورهای ترمیمی و ضد فیبروز در بافت افزایش یافته و ماکروفاژها به‌طور فعال به بازسازی محیط کمک می‌کنند. این موضوع نشان می‌دهد که گاهی اوقات از دست دادن جزئی می‌تواند زمینه‌ساز یک واکنش جبرانی مفید باشد؛ درست مانند بریدگی سطحی پوست که با وجود آسیب اولیه، نهایتاً موجب فعال شدن مسیرهای بازسازی بافتی می‌شود و پوست را مقاوم‌تر از قبل می‌کند.

پیامدهای بالقوه برای درمان دیابت نوع یک و نوع دو

این کشف تازه، دیدگاه‌های موجود درباره درمان دیابت را دستخوش تغییر می‌کند. تاکنون رویکردهای درمانی عمدتاً بر جلوگیری از تخریب سلول‌های بتا و مهار التهاب متمرکز بوده‌اند، اما اکنون این ایده مطرح است که شاید بتوان با بهره‌گیری از مرگ کنترل‌شده سلول‌های بتا یا حتی شبیه‌سازی سیگنال‌های ناشی از آن، سیستم ایمنی را متقاعد کرد تا به جای ادامه روند حمله، به حالت حمایت از بافت تغییر مسیر دهد. در دیابت نوع یک که در آن حمله خودایمنی علیه سلول‌های بتا رخ می‌دهد، تحریک ایفرو‌سایتوز ممکن است مانند یک «ترمز ایمنی» عمل کرده و ماکروفاژها را از وضعیت تهاجمی خارج سازد. در دیابت نوع دو نیز که التهاب مزمن و اختلال در میکرو محیط پانکراس نقش مهمی در کاهش عملکرد بتا سل‌ها دارد، هدایت ماکروفاژها به سمت فنوتیپ ترمیمی شاید بتواند محیط بافتی را بازآرایی کرده و حساسیت سلول‌ها به گلوکز را بهبود بخشد. چنین راهبردی می‌تواند مکمل داروهای کاهنده قند خون بوده و به جای مدیریت صرف علائم، بر بازسازی عملکردی بافت تمرکز کند.

چالش‌های فنی در مهار دقیق ایفرو‌سایتوز

با وجود جذابیت نظری این ایده، تبدیل آن به یک راهکار درمانی عملی با چالش‌های قابل‌توجهی مواجه است. نخستین پرسش این است که چگونه می‌توان مرگ سلولی را به‌صورت کنترل‌شده و محدود القا کرد بدون آن‌که خطر تشدید التهاب یا فیبروز وجود داشته باشد. در مدل‌های حیوانی از روش‌های ژنتیکی برای حذف موقتی سلول‌های بتا استفاده شده است، اما ترجمه این رویکرد به انسان مستلزم طراحی مولکول‌هایی است که فقط سلول‌های هدف را درگیر کنند و هیچ اثری بر سایر بافت‌ها نگذارند. دومین چالش، تنوع عملکردی ماکروفاژها در میان افراد مختلف است؛ عوامل ژنتیکی، سن، وضعیت متابولیک و حتی ترکیب میکروبی روده می‌توانند جهت‌گیری ماکروفاژها را تحت تأثیر قرار دهند. بنابراین برای طراحی درمان‌های جدید باید مجموعه‌ای از شاخص‌های زیستی دقیق تعریف شود تا مشخص گردد چه زمانی بافت آمادگی دریافت سیگنال‌های ناشی از ایفرو‌سایتوز را دارد و چه زمانی این مداخله ممکن است نتیجه معکوس ایجاد کند. سومین مانع فنی نیز به مسئله دوز و زمان‌بندی مربوط می‌شود؛ مشخص نیست که چه مقدار مرگ سلولی لازم است تا پاسخ ایمنی مورد نظر فعال شود، و از چه آستانه‌ای به بعد این مرگ سلولی به‌جای تحریک بازسازی، موجب تسریع تخریب بافت می‌شود. پاسخ به این پرسش‌ها نیازمند مدل‌های محاسباتی دقیق و مطالعه طولانی‌مدت بر روی نمونه‌های انسانی است.

بازتعریف نقش سیستم ایمنی در پزشکی ترمیمی

یکی از پیام‌های اصلی این مطالعات آن است که سیستم ایمنی دیگر نباید تنها به عنوان نخستین خط دفاعی در نظر گرفته شود، بلکه باید آن را همچون یک معمار بافتی دید که بسته به نوع دستوراتی که دریافت می‌کند، قادر است تخریب یا بازسازی را هدایت کند. این نگاه جدید زمینه‌ساز شکل‌گیری رشته‌ای نوظهور به نام ایمونولوژی بازسازی شده است که هدف آن، بهره‌برداری از ظرفیت‌های ترمیمی ذاتی سلول‌های ایمنی است. در این میان ماکروفاژها جایگاه ویژه‌ای دارند، زیرا نه‌تنها توانایی بلع و پاکسازی را دارند، بلکه می‌توانند مانند یک سلول رهبر عمل کرده و رفتار سایر سلول‌های ایمنی و حتی سلول‌های بنیادی بافتی را هدایت کنند. اگر بتوان مسیرهای سیگنال‌دهی ناشی از ایفرو‌سایتوز را به‌طور مصنوعی تحریک کرد، این امکان وجود دارد که بدون نیاز به پیوند سلول‌های بنیادی یا جراحی‌های پیچیده، روند ترمیم بافت‌های آسیب‌دیده فعال شود. چنین رویکردی نه‌تنها در پانکراس بلکه در بسیاری از بافت‌های دیگر نظیر کبد، کلیه، عضله و مغز نیز قابل پیگیری است و شاید سرآغاز عصری باشد که درمان‌های ایمنی صرفاً به مهار پاسخ‌های غیرضروری محدود نمانده و به‌طور فعال به تقویت بازسازی بافتی بپردازند.

پایان مطلب./