به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران با بهره‌گیری از نانوذرات لیپیدی برای انتقال مستقیمmRNA به بافت بیضه، موفق شده‌اند در مدل‌های حیوانی مبتلا به آزواسپرمی غیرانسدادی، تولید اسپرم را مجدداً فعال کنند. اختلالی که در آن بیضه‌ها به‌صورت مادرزادی یا اکتسابی قادر به ساخت اسپرم نیستند و هیچ مسیری برای استخراج اسپرم از بافت وجود ندارد. این گروه تحقیقاتی با الهام از فناوری‌های به‌کاررفته در واکسن‌های مبتنی بر mRNA، ساختاری ویژه طراحی کرده که به‌جای تحریک سیستم ایمنی، رسالت احیای توان تولیدی سلول‌های زایای مردانه را برعهده دارد و ژن‌های کلیدی موردنیاز برای اسپرم‌سازی را مستقیماً به سلول‌های پشتیبان در لوله‌های منی‌ساز منتقل می‌کند. نتیجه این مداخله، نه فقط تولید اسپرم دارای حرکت و ساختمان طبیعی، بلکه ایجاد توله‌های زنده در مدل آزمایشی بوده است. نکته شگفت‌انگیز اینجاست که فرآیند بازسازی اسپرم‌سازی بدون نیاز به مهندسی ژنتیک دائمی، و در قالب یک تزریق موضعی قابل کنترل انجام شده و احتمال بروز جهش یا تغییرات غیرقابل‌پیش‌بینی در ژنوم را به حداقل رسانده است. این موفقیت به‌سرعت با دو پژوهش دیگر در حوزه بازآفرینی عملکرد بیضه و ترمیم اختلالات اسپرم‌سازی همسو شده که یکی بر استفاده از حامل‌های پلیمری برای رسانش پروتئین‌های تنظیم‌گر اسپرماتوژنز تمرکز داشته و دیگری با بهره‌گیری از مهارکننده‌های اپی‌ژنتیکی توانسته مسیر خاموش‌شده تولید اسپرم را احیا کند. هم‌گرایی این سه فناوری نشان می‌دهد که دیگر دوران اتکای مطلق به IVFسنتی یا اهداکننده اسپرم در حال پایان است و پزشکی باروری، وارد عصر مهندسی عملکرد سلول‌های تولیدمثلی شده است.

بازطراحی فرآیند اسپرم‌سازی درون بدن

تا امروز اغلب درمان‌های ناباروری مردانه با هدف بهبود محیط هورمونی یا تحریک غیرمستقیم مردان برای افزایش تعداد اسپرم به‌کار می‌رفت و در صورت ناکامی، تنها راه باقی‌مانده جراحی استخراج اسپرم یا استفاده از اسپرم اهدایی بود. در روش جدید، به‌جای تکیه بر کمک بیرونی، خود بافت بیضه به یک کارخانه فعال مهندسی‌شده تبدیل می‌شود که نقشه تولید اسپرم را مجدداً دریافت کرده و با اتکا به دستورالعملmRNA تزریق‌شده، پروتئین‌های ناکارآمد یا غایب را دوباره می‌سازد. در یکی از دو پژوهش موازی، از بستر نانوذرات زیست‌تخریب‌پذیر استفاده شده تا فاکتورهای پروتئینی مسئول میتوز سلول‌های بنیادی جنسی به‌طور موقت در بافت فعال شوند و ظرفیت تکثیر پیش‌سازهای اسپرم به حالت طبیعی بازگردد. در مطالعه دیگر نیز، خاموشی اپی‌ژنتیکی ناشی از قرارگیری در معرض سموم محیطی یا افزایش سن با یک ترکیب کوچک‌مولکول هدفمند رفع شده و بیان ژن‌های ضروری برای شکل‌دهی سر و دم اسپرم دوباره فعال گردیده است. ترکیب این دستاوردها نشان می‌دهد که اکنون دانش تولیدمثل از فاز تقویت گذشته و وارد فاز بازنویسی کارکرد شده است. یعنی دیگر صرفاً تلاش نمی‌شود تعداد اسپرم بیشتری استخراج شود، بلکه کل معماری تولید مثل درون بافت اصلاح و بازسازی می‌شود. این نگاه تحول‌گرا، مشابه جهشی است که در درمان سرطان با ورود پزشکی شخصی‌سازی‌شده رخ داد. با این تفاوت که این‌بار، موضوع نه مهار یک بیماری، بلکه احیای ظرفیت بنیادی زندگی است. با وجود شگفتی‌های علمی، ورود چنین ابزاری به دنیای درمان انسان، پرسش‌های عمیقی را ایجاد کرده که باید با دقت پاسخ گفت. نخست اینکه آیا mRNAیا حامل‌های پروتئینی می‌توانند به‌طور ناخواسته به سلول‌های بنیادی دائمی در بیضه منتقل شده و اثراتی فراتر از هدف درمان ایجاد کنند؟ دوم اینکه اگر تولد فرزند با اسپرم حاصل از این مداخله صورت گیرد، آیا امکان انتقال تغییرات ناشناخته به نسل بعد وجود دارد؟ پاسخ اولیه پژوهشگران این است که برخلاف مهندسی ژنتیک دائمی،mRNA در مدت کوتاهی تجزیه می‌شود و حامل‌های نانوذره‌ای نیز در طول چند روز از بین می‌روند و هیچ نشانه‌ای از ادغام در DNAمشاهده نشده است. همچنین آزمایش‌های ژنومی روی نسل حاصل نشان داده که هیچ اختلال ساختاری یا کروموزومی رخ نداده است. بااین‌حال، برای ورود به کارآزمایی انسانی، نیاز به بررسی طولانی‌مدت چند نسل در مدل‌های جانوری است تا اطمینان حاصل شود که هیچ اثر خاموش و دیررسی بر باروری، سیستم ایمنی یا حتی مغز فرزندان آینده ایجاد نمی‌شود. از سوی دیگر، مسئله عدالت اجتماعی در دسترسی به این درمان‌ها مطرح است؛ زیرا ممکن است در آغاز تنها مراکز پیشرفته بتوانند چنین مداخلات پیچیده‌ای را اجرا کنند و بیماران طبقات کم‌درآمد یا مناطق دورافتاده همچنان ناامید باقی بمانند. به همین دلیل برخی متخصصان پیشنهاد داده‌اند که مسیر توسعه این فناوری باید مشابه واکسن‌های mRNA مدیریت شود؛ یعنی ابتدا با حمایت نهادهای عمومی توسعه یابد و سپس در قالب پروتکل‌های استاندارد و کم‌هزینه به مراکز درمان ناباروری منتقل گردد.

توسعه درمان‌های ترکیبی مبتنی برmRNA و سلول‌درمانی

یکی از مسیرهای نوظهور، ترکیب فناوری‌های مبتنی برmRNA با سلول‌درمانی شخصی‌سازی‌شده است؛ رویکردی که می‌تواند درمان ناباروری را از سطح«اصلاح عملکرد بافت موجود به مرحله بازسازی کامل سیستم تولیدمثلی ارتقا دهد. در این راهبرد، ابتدا تعداد کمی از سلول‌های بنیادی اسپرماتوگونی بیمار از بافت بیضه استخراج می‌شود و در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از فاکتورهای رشد و پلاسمیدهای حاملmRNA تکثیر و برنامه‌ریزی مجدد می‌شوند تا توان تقسیم و تمایز آن‌ها به حداکثر برسد. سپس این سلول‌های بازبرنامه‌ریزی‌شده مجدداً به بیضه بیمار تزریق می‌گردند تا در محیط طبیعی خود مستقر شده و فرآیند اسپرم‌سازی را آغاز کنند. نخستین آزمایش‌های حیوانی روی این روش نشان داده که ترکیب mRNAهای تنظیم‌گر مسیر اسپرماتوژنز با مهارکننده‌های اپی‌ژنتیکی و عوامل ضدالتهابی می‌تواند نرخ موفقیت پیوند سلول‌های بنیادی جنسی را دو تا سه برابر افزایش دهد. نکته مهم این است که برخلاف پیوند سلول‌های بنیادی ناشناخته یا استفاده از سلول‌های اهدایی، در این روش فقط از سلول‌های خود بیمار استفاده می‌شود و بنابراین خطر رد ایمنی و نگرانی‌های اخلاقی مرتبط با مالکیت ژنتیکی از میان برداشته می‌شود.

چشم‌انداز عمل‌گرایانه؛ از آزمایشگاه حیوانات تا کلینیک‌های درمان ناباروری

گرچه گمانه‌زنی‌های آینده‌نگرانه همیشه جذاب است، اما اکنون شواهد تجربی کافی وجود دارد که می‌توان درباره نقشه راه واقعی سخن گفت. بیشترین احتمال کاربرد زودهنگام این فناوری، در بیمارانی است که به دلیل اختلال ژنتیکی شناخته‌شده تنها یک ژن کلیدی در مسیر اسپرم‌سازی را ندارند و با جایگزینی موقت آن ژن می‌توان توان باروری را بازگرداند. گروه دوم، افرادی هستند که پس از شیمی‌درمانی یا قرارگیری طولانی‌مدت در معرض آلودگی‌های صنعتی، بیضه‌هایشان دچار فرسایش کارکردی شده و ذخیره سلول‌های بنیادی جنسی کاهش یافته است؛ در این گروه، ترکیبmRNA برای بازگردانی مسیر تولید و فاکتورهای پروتئینی برای تقویت تکثیر می‌تواند مکمل یکدیگر باشد. همچنین می‌توان انتظار داشت که در آینده نه‌چندان دور، کلینیک‌های IVFبه‌جای استخراج اسپرم‌های محدود و انجماد آن‌ها، ابتدا با یک دوره مداخله مولکولی برای احیای اسپرم‌سازی در بدن بیمار تلاش کنند و در صورت موفقیت، از اسپرم‌های تازه و طبیعی برای لقاح استفاده نمایند. حتی برخی متخصصان بر این باورند که این مسیر می‌تواند راه را برای توسعه درمان‌های مشابه در تخمدان و بازگردانی عملکرد تخمک‌سازی در زنان باز کند، هرچند ساختار و پیچیدگی تخمدان، چالش‌های متفاوتی ایجاد خواهد کرد. در هر حال، مرز بین درمان ناباروری و مهندسی سیستم تولیدمثل در حال باریک‌تر شدن است؛ این‌بار علم نه‌تنها امکان پدرشدن را بازمی‌گرداند، بلکه تعریف توانایی تولید مثلی را به‌کلی دگرگون می‌کند.

پایان مطلب./