به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سال‌های اخیر، درک محققان از نقش مسیرهای خودخواری سلولی در جلوگیری از التهاب‌های مزمن پوستی وارد مرحله‌ای تازه شده است. شواهد جدید نشان می‌دهد که اختلال در عملکرد پروتئین‌های کلیدی این فرایند می‌تواند به فعال‌سازی بیش‌ازحد گیرنده‌های مرگ سلولی و تشدید پاسخ‌های ایمنی منجر شود. تازه‌ترین داده‌ها نشان می‌دهد که کنترل دقیق مسیرهای سیگنال‌دهی وابسته بهSTING وZBP1 برای حفظ تمامیت سد پوستی و جلوگیری از رهاسازی سیگنال‌های التهابی ضروری است. هنگامی که فرایند پاکسازی درون‌سلولی به‌درستی انجام نشود، تجمع ساختارهای مولکولی خطرناک در سیتوزول می‌تواند موجب تحریک پاسخ‌های دفاعی شدید و فعال شدن مسیرهای نکروپتوز شود. این وضعیت در مدل‌های حیوانی به‌وضوح موجب بروز ضایعات پوستی شبیه پسوریازیس و درماتیت‌های شدید شده است، موضوعی که نگاه تازه‌ای به نقش خودخواری سلولی در پیشگیری از التهاب‌های غیرقابل‌کنترل ارائه می‌دهد.

انباشت گیرنده‌های مرگ سلولی و نقش محدودکننده خودخواری

در حالت عادی، گیرنده‌هایی مانندTNFR1 به‌طور مداوم در معرض محرک‌های محیطی قرار دارند، اما تنها بخش محدودی از آنها فعال می‌شود تا از نابودی ناخواسته سلول جلوگیری شود. با این حال، هنگامی که مسیرهای خودخواری مختل شود، این گیرنده‌ها به‌سرعت در سطح سلول تجمع می‌یابند و در تعامل با پروتئین‌های سیگنال‌دهنده مرگ، موجی از واکنش‌های ایمنی را به راه می‌اندازند. پژوهشگران با بررسی نمونه‌های بافتی و مدل‌های حیوانی نشان دادند که حذف ژن‌های کلیدی مرتبط با تشکیل اتوفاگوزوم‌ها، باعث افزایش غیرقابل‌کنترل سیگنال‌دهیTNFR1 و در نتیجه فعال شدن مسیرSTING می‌شود. این مسیر که معمولاً برای تشخیصDNA ویروسی طراحی شده است، در این شرایط با تشخیص مولکول‌های آزادشده از میتوکندری یا هسته خود سلول تحریک می‌گردد. واکنش‌های زنجیره‌ای حاصل از این فعال‌سازی، تولید انبوه اینترفرون‌ها و سایتوکاین‌های التهابی را به همراه دارد که به‌سرعت ساختار پوست را تخریب می‌کند و منجر به ریزش اپیدرم، قرمزی گسترده و خارش شدید می‌شود. نکته مهم اینجاست که خودخواری نه تنها نقش پاکسازی دارد، بلکه همانند یک ترمز مولکولی مانع از ورود سیستم ایمنی به فاز حمله خودکار می‌شود.

تلاقی مسیرهای DNA آزاد با پروتئینZBP1 و آغاز نکروپتوز پوستی

در یک گام عمیق‌تر، مشخص شده است که DNAهای آزادشده در شرایط استرسی تنها توسطSTING شناسایی نمی‌شوند، بلکه پروتئین دیگری به‌نامZBP1 نیز به آن‌ها متصل می‌شود. این اتصال شبیه فتیله‌ای است که مسیر مرگ سلولی وابسته به MLKL را شعله‌ور می‌سازد. در حالت طبیعی، خودخواری این مولکول‌هایDNA آزاد یا خود گیرنده‌هایZBP1 را حذف می‌کند و مانع از تحریک بیش‌ازحد سیستم ایمنی می‌شود. اما هنگامی که این سد دفاعی در هم می‌ریزد، پوست وارد وضعیت جنگ داخلی می‌شود. کراتینوسیت‌ها که در حالت معمول مسئول ایجاد سد دفاعی هستند، خود به منبع التهاب تبدیل می‌شوند و با ارسال سیگنال‌های مرگ به اطراف خود، زنجیره‌ای از نابودی بافتی را آغاز می‌کنند. بررسی‌های هیستوپاتولوژیک نشان داد که در نبود پروتئین‌های تنظیم‌کننده خودخواری، ظهور حفره‌های نکروپتیک و نفوذ گسترده نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها در بافت پوست به‌طور چشمگیری افزایش می‌یابد. این فرایند بسیار تهاجمی‌تر از آپوپتوز است و نه‌تنها سلول‌های بیمار بلکه سلول‌های سالم مجاور را نیز نابود می‌کند.

تعادل میان دفاع ضدویروسی و پیشگیری از التهاب خودایمنی

یکی از پرسش‌های اساسی در حوزه ایمنی‌شناسی همواره این بوده که چگونه بدن میان حالت آماده‌باش در برابر عوامل عفونی و جلوگیری از واکنش بیش از حد تفاوت قائل می‌شود. بر اساس نتایج منتشرشده در چند مطالعه هم‌راستا، مسیر خودخواری سلولی همان تنظیم‌کننده مرکزی این تعادل است. هنگامی که پوست در معرض ویروس یا باکتری قرار می‌گیرد، بخشی از DNA یاRNA آن عوامل وارد سیتوزول می‌شود و گیرنده‌های حساس داخلی را فعال می‌کند. این فعال‌سازی در کوتاه‌مدت برای هشدار به سیستم ایمنی مفید است، اما اگر مولکول‌های خارجی یا داخلی پس از پایان خطر پاکسازی نشوند، مسیرهای التهابی به‌طور دائمی روشن می‌مانند. پژوهشگران با القای عفونت‌های کنترل‌شده در مدل‌های حیوانی فاقد پروتئین‌های خودخواری نشان دادند که حتی پس از پاک‌سازی کامل پاتوژن، التهاب ادامه می‌یابد و پوست وارد فاز تخریب مزمن می‌شود. این یافته‌ها نشان‌دهنده آن است که اتوفاژی نه فقط ابزار پاکسازی، بلکه زمان‌سنج خاموش‌کننده سیستم ایمنی نیز هست.

شباهت الگوهای مولکولی در التهاب روده و پوست

دو مطالعه مستقل دیگر که بر بافت روده متمرکز بودند، نشان دادند که مسیرهای تنظیم‌شده توسطTNFR1 وZBP1 در آنجا نیز نقشی مشابه در بروز کولیت‌های مزمن دارند. حذف ژن‌های خودخواری در سلول‌های اپی‌تلیال روده منجر به فعال شدن گسترده STINGو نکروپتوز شد و الگوهای التهابی بسیار شبیه به ضایعات پوستی مشاهده گردید. این شباهت ساختاری نشان می‌دهد که فرایند خودخواری در تمام سطوح سدهای مخاطی بدن یک نقش یکپارچه دارد و اختلال در آن می‌تواند منجر به طیفی از بیماری‌های خودایمنی شود که تنها ظاهر متفاوتی دارند اما ریشه مشترکی در اختلال پاکسازی سلولی دارند. این همگرایی یافته‌ها سبب شده بسیاری از متخصصان به این فکر بیفتند که درمان‌های مبتنی بر هدف قرار دادن مسیرZBP1 یا تقویت اتوفاژی می‌تواند نه تنها یک بیماری مشخص، بلکه مجموعه‌ای از بیماری‌های التهابی را به‌صورت همزمان تحت کنترل درآورد. در راستای بررسی امکان ترجمه این یافته‌ها به درمان‌های واقعی، گروه‌های تحقیقاتی مختلف با دستکاری ژنتیکی مدل‌های آزمایشگاهی تلاش کردند تا مشخص کنند کدام مسیر برای مداخله درمانی مناسب‌تر است. خاموش کردنSTING به‌طور کامل اگرچه باعث کاهش التهاب شد، اما حساسیت به عفونت‌های ویروسی را به‌شدت افزایش داد. در مقابل، هدف قرار دادن ZBP1 تنها واکنش‌های مرگ سلولی غیرعفونی را مهار کرد و اجازه داد سیستم ایمنی همچنان در برابر عوامل خارجی فعال باقی بماند. از این رو، بسیاری از پژوهشگران اکنون بر این باورند که مهار انتخابی مسیرZBP1 نسبت به خاموش کردن کامل STING یاTNFR1 راهکار دقیق‌تری است. در برخی آزمایش‌ها، استفاده از مولکول‌های کوچک که توانایی تقویت تشکیل اتوفاگوزوم‌ها را داشتند نیز موفق شد تا حدی التهاب پوستی را کاهش دهد، بدون اینکه تعادل ایمنی را بر هم بزند.

نتیجه گیری

با پیشرفت سریع درک از مکانیسم‌های مولکولی التهاب، اکنون مشخص شده که بسیاری از داروهای قدیمی ضدالتهاب تنها سطح ماجرا را کنترل می‌کردند و قادر به مهار ریشه اصلی واکنش‌های التهابی نبودند. اکنون مسیرهای خودخواری،STING وZBP1 به‌عنوان سه محور کلیدی در نظر گرفته می‌شوند که با تنظیم دقیق آن‌ها می‌توان به درمان‌هایی رسید که نه تنها علائم را کاهش دهند بلکه از بروز دوباره بیماری جلوگیری کنند. این رویکرد به‌خصوص در مورد بیمارانی که سال‌ها با داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی زندگی کرده‌اند اهمیت دارد، زیرا امکان دستیابی به درمان‌هایی وجود دارد که به‌جای خاموش کردن کل سیستم دفاعی، تنها سیگنال‌های اشتباه را حذف کنند. مسیر پیش رو نیازمند ترکیبی از مطالعات مولکولی، آزمایش‌های حیوانی و کارآزمایی‌های بالینی انسانی است تا بهترین نقطه مداخله مشخص شود.

پایان مطلب./