به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران در University of California, San Diego از یک چارچوب یادگیری ماشینی به نام CANDiT رونمایی کرده‌اند که به‌طور خاص سلول‌های بنیادی سرطانی را هدف قرار می-دهد و با بازگرداندن بیان ژن کلیدی CDX2، آن‌ها را وادار به تمایز و در نهایت خودتخریبی می‌کند. این روش که ابتدا بر سرطان کولورکتال آزمایش شده، می‌تواند گامی مهم به سوی درمان‌های دقیق‌تر و کم‌خطرتر برای مقابله با سرطان‌های مقاوم باشد.

سلول‌های بنیادی سرطانی (CSCs)

سلول‌های بنیادی سرطانی (CSCs) به‌عنوان ریشه‌های مقاوم و بازگشت‌دهنده سرطان شناخته می‌شوند؛ این سلول‌ها در درمان‌های متداول معمولاً باقی می‌مانند و باعث عود یا متاستاز می‌شوند. در مطالعه‌ای تازه، پژوهشگران با بهره‌گیری از هوش مصنوعی و شبکه‌های زیستی، چارچوب CANDiT را توسعه داده‌اند تا بتوانند نقاط ضعف مولکولی آن‌ها را شناسایی کنند و سلول‌ها را از حالت بنیادی به تمایزیافته وادار کنند. محور اصلی این روش بازگرداندن ژن CDX2 در سرطان‌های کولورکتال کم­‌بیان است. آن‌ها با اسکن ژنوم بیش از ۴۶۰۰ تومور، پروتئین ­PRKAB1 را به‌عنوان هدفی جدید پیدا کردند؛ با فعال‌سازی این پروتئین با دارویی به نام PF‑06409577، بیان CDX2 بازگردانده شد و سلول‌های بنیادی سرطانی پس از تمایز، خودبه‌خود از بین رفتند. آزمایش‌ها در اندام‌واره‌های مشتق‌شده از بیماران نشان داد که این رویکرد می‌تواند خطر عود و مرگ را تا حدود ۵۰ ٪ کاهش دهد. این روش می‌تواند در انواع تومورهای جامد نیز گسترش یابد و دری جدید به درمان دقیق باز کند.

مقدمه
در سال‌های اخیر، یکی از بزرگ‌ترین چالش‌ها در درمان سرطان، حذف کامل سلول‌های بنیادی سرطانی بوده است. این سلول‌ها به‌خاطر توانایی تمایز مجدد، مقاومت در برابر درمان‌ها و قابلیت ایجاد تومور جدید، به‌عنوان یکی از موانع اصلی شکست درمان شناخته شده‌اند. درمان‌های رایج مانند شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی معمولاً این سلول‌ها را به‌طور کامل حذف نمی‌کنند، و همین امر باعث می‌شود سرطان پس از مدتی بازگردد یا به شکل مقاوم‌تر مطرح شود. پژوهشگران در دانشگاه کالیفرنیا در سن‌دیگو بر این باور بودند که اگر بتوان این سلول‌ها را نه فقط به‌طور تصادفی کشت، بلکه به‌طور هدفمند، بازبرنامه‌ریزی و به مسیر تمایز جهت داد، می‌توانند آن‌ها را از حالت «سرطان‌زا» به حالت «بی‌خطر» یا حتی مرگ سلولی وادار کنند. مبتنی بر این ایده، روش یادگیری ماشینی CANDiT شکل گرفت تا مسیرهای ژنتیکی و شبکه‌های مولکولی مرتبط با تمایز را در تومورهای انسانی شناسایی کند و با آن راهبردی تازه بدیع به‌دست آید.

تاریخچه
در درمان سرطان‌های خونی مانند لوسمی، مفهوم درمان‌های تمایزی – یعنی وادار کردن سلول‌های بیماری‌زا به تمایز – موفقیت‌هایی داشته است. اما انتقال این مفهوم به سرطان‌های جامد (solid tumors) با موانع جدی مواجه بوده است؛ یکی از بزرگ‌ترین موانع، ناهمگونی درون‌توموری و بین‌توموری است که شناسایی دقیق سلول‌های بنیادی سرطانی را دشوار می‌کند. پژوهش‌های پیشین نشان داده بودند که کمبود یا عدم بیان ژن CDX2 در سرطان کولورکتال با عود بیشتر و بقا کمتر بیماران همراه است. اما تا پیش از این، روشی قابل اعتماد برای بازگرداندن بیان CDX2 ارائه نشده بود. با ورود فناوری‌های یادگیری ماشینی و شبکه‌های زیستی، امکان تحلیل وسیع­‌تر ژنوم‌های توموری و یافتن نقاط آسیب‌پذیر جدید فراهم شد؛ این زمینه، منتهی به خلق چارچوب CANDiT گردید.

شیوه مطالعاتی

پژوهشگران ابتدا مفهوم را این‌گونه طراحی کردند: ژنی کلیدی که در سلول‌های سالم برای تمایز مورد نیاز است، در تومورهای پرخطر (CDX2-low) غایب یا کم‌بیان است. از این نقطه شروع، چارچوب CANDiT شبکه ژنتیکی مرتبط را شناسایی می‌کند؛ به عبارت دیگر، آغاز با ژن CDX2، سپس یافتن ژن‌های مرتبط، و دنبال آن هدف‌گذاری مولکولی برای بازگردانی آن ژن. آن‌ها داده‌های ژنتیکی بیش از ۴۶۰۰ تومور انسانی را تحلیل کردند تا تنوع ژنتیکی واقعی را پوشش دهند. سپس، مورد هدف واقع شدن پروتئینی به نام PRKAB1 به‌عنوان نقطه ورود، انتخاب شد. برای فعال‌سازی این پروتئین، از داروی PF-06409577 استفاده شد که پیشتر ایمنی آن در فاز I بررسی شده بود. سپس آزمایش‌ها در مدل‌های سلولی، ریزتومورهای جانوری و اندام‌واره‌های مشتق‌شده از بیماران (PDOs) انجام شد تا اثرات بازگردانی CDX2 و تمایز CSCs بررسی شود. در کنار آن، برای پیش‌بینی پاسخ درمانی، پژوهشگران یک امضای ژنی (gene signature) ۵۰ ژنی طراحی کردند و با استفاده از شبیه‌سازی کامپیوتری کارآزمایی بالینی روی بیش از ۲۱۰۰ بیمار، توان پیش‌بینی آن را ارزیابی کردند.

نتایج
نتایج نشان دادند که فعال‌سازی PRKAB1 منجر به بازگردانی بیان CDX2 در سلول‌های بنیادی سرطان کولورکتال شد. سپس سلول‌ها شروع به رفتار مشابه سلول‌های سالم کردند؛ اما نکته مهم‌تر این بود که پس از بازبرنامه‌ریزی، این سلول‌ها به‌طور خودبه‌خود فروپاشیدند. یعنی تمایز نیافتن تنها کافی نبود، بلکه تمایز همراه با خودتخریبی سلولی اتفاق افتاد. در اندام‌واره‌های مشتق‌شده از بیماران نیز این اثر تأیید شد، که نشانه‌ای از توان ترجمه درمان به بافت انسانی است. علاوه بر این، امضای ژنی طراحی‌شده نشان داد که بیماران با وضعیت CDX2-low می‌توانند تا حدود ۵۰ ٪ کاهش خطر عود و مرگ را تجربه کنند. این مطالعات نشان می‌دهد که چارچوب CANDiT نه تنها ایده‌ای نظری نیست، بلکه در مدل‌های پیش‌بالینی دستاوردهای قابل‌توجهی داشته است.

دستاورد
پیش از این، حذف به‌طور کامل سلول‌های بنیادی سرطانی در سرطان‌های جامد بسیار دشوار بود؛ اما این مطالعه نشان می‌دهد که می‌توان با ترکیبی از یادگیری ماشینی، شبکه‌های ژنتیکی و دارویی هدفمند، این سلول‌ها را وادار به تمایز و سپس حذف کرد. این رویکرد دو ویژگی مهم دارد: اول اینکه فقط سلول‌های سرطانی را هدف می‌گیرد و بافت‌های سالم را به‌طور مستقیم مورد حمله قرار نمی‌دهد؛ دوم اینکه می‌تواند با توجه به ویژگی‌های ژنتیکی هر تومور، درمان را شخصی‌سازی کند. بنابراین این دستاورد می‌تواند نقطه عطفی در درمان دقیق سرطان باشد، به‌ویژه برای تومورهایی که مقاوم به درمان‌های مرسوم هستند یا مجدداً عود می‌کنند.

گام بعدی مطالعه

پژوهشگران اکنون در حال گسترش این روش هستند تا آن را به انواع تومورهای دیگر مانند سرطان پانکراس، مری، معده، صفراوی تعمیم دهند. آن‌ها همچنین با همکاری شیمیدانان در حال طراحی نسخه‌های قدرتمندتر دارویی هستند تا بتوانند وارد کارآزمایی‌های بالینی شوند. علاوه بر این، تحقیق بر روی مکانیسم دقیق خودتخریبی سلول‌های بنیادی سرطانی پس از تمایز آغاز شده است تا بتوانند اسرار آن را رمزگشایی کنند و درمان‌های مبتنی بر آن توسعه دهند. اگر این پروژه‌ها موفق شود، می‌توان انتظار داشت که طی چند سال آینده کارآزمایی‌های بالینی مبتنی بر CDX2 و CANDiT در بیماران انسانی اجرا شود و درمان‌های جدیدی برای سرطان‌های سخت‌درمان فراهم شود.

پایان مطلب/.