به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در درمان‌های CAR-T، نگرانی مهمی که همواره مطرح بوده، احتمال بروز سرطان‌های اولیه ثانویه پس از درمان بوده است. پژوهشگران به سرپرستی صفرزاده کوزانی با معرفی شیوه‌ای نوین، یعنی ادغام هدفمند ژن در نواحی ایمن ژنومی (GSHs)، نشان داده‌اند که می‌توان نه تنها کارایی سلول‌های CAR-T را حفظ کرد بلکه ایمنی آن‌ها در بلندمدت ارتقا داد. این مطالعه، با ارائه داده‌های پیش‌بالینی، مسیر تبدیل این روش به جریان درمانی را هموار کرده است. پژوهش تازه‌ای که در ژورنال «Journal of Translational Medicine» منتشر شده است، نشان می‌دهد با به‌کارگیری روش ادغام دقیق ژن در نواحی ایمن ژنومی، می‌توان خطر بروز سرطان‌های اولیه ثانویه (SPMs) پس از درمان با سلول‌های CAR-T را به شکل چشمگیری کاهش داد. این پیشرفت می‌تواند فصل نوینی در ایمنی درمان‌های مبتنی بر سلول‌های ایمنی رقم بزند.

درمان با سلول‌های CAR-T

در سال‌های اخیر درمان با سلول‌های CAR-T به یکی از برجسته‌ترین روش‌های درمانی سرطان تبدیل شده است. این درمان که مبتنی بر مهندسی ژنتیکی سلول‌های T بیمار است، بخصوص در درمان لوسمی و لنفوم‌ها نتایج چشم‌گیری ارائه داده است. با این حال، ظهور سرطان‌های اولیه ثانویه (SPMs) پس از درمان CAR-T یکی از موانع مهم بر سر راه توسعه گسترده‌تر این روش است. پژوهشگران در این زمینه دریافته‌اند که چگونگی و محل ادغام ژن‌های جدید در ژنوم سلول‌های T ممکن است عاملی کلیدی برای بروز این عارضه باشد. از آنجا که ادغام تصادفی ژن‌ها می‌تواند منجر به فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا یا اختلال در عملکرد طبیعی ژنوم شود، یافتن روش‌های امن‌تر برای درج ژن‌های درمانی ضروری جلوه می‌کند. در این راستا مفهوم نواحی ایمن ژنومی (genomic safe harbors یا GSHs) مطرح شده است؛ نواحی از ژنوم که درج ژن در آن‌ها کمترین خطر را برای اختلالات ژنتیکی بلندمدت دارد.

تاریخچه
ایده استفاده از نواحی ایمن ژنومی برای درج ژن نخستین بار در درمان‌های ژنی مطرح شد، جایی که قرار بود به‌جای انتقال ژن‌های درمانی به‌صورت تصادفی، آن‌ها را در محلی مطمئن از ژنوم جایگذاری کنند تا ریسک عوارض ژنتیکی ناشی از درج ژن کاهش یابد. به مرور، این مفهوم در زمینه مهندسی سلولی نیز کاربرد یافت. در سال‌های اخیر، پژوهش‌های متعددی روی شناسایی و اعتبارسنجی GSHها انجام شده است؛ محققین نشان داده‌اند که درج ژن در برخی از نواحی ژنومی خاص، احتمال فعال شدن ژن‌های همسایه یا ایجاد جهش را کاهش می‌دهد. همزمان، درمان‌های CAR-T که ابتدا با استفاده از ویروس‌های رترو یا لن‌ویروس و درج ژن به‌صورت شبه‌تصادفی انجام می‌شد، با بازخوردهایی چون ریسک جهش یا بروز SPM مواجه شدند. بنابراین تمرکز بر این شد که بتوان فرایند مهندسی ژنتیکی CAR-T را دقیق‌تر و ایمن‌تر کرد. مطالعه جدید به این زنجیره پژوهشی افزوده و گام مهمی در انتقال این مفهوم به عرصه درمان سلولی برداشته است.

شیوه مطالعاتی

در این پژوهش، تیم تحقیقاتی به سرپرستی پ. صفرزاده کوزانی از سلول‌های T مشتق از بیماران و/یا مدل‌های آزمایشگاهی استفاده کردند تا ابتدا نواحی ایمن ژنومی از پیش‌تعیین شده را در ژنوم سلول‌های T شناسایی کنند. سپس سازه‌های ژنی CAR را با استفاده از فنون ویرایش ژن — احتمالاً مبتنی بر فناوری‌هایی مانند CRISPR یا TALEN — دقیقاً در این نواحی ایمن درج کردند. پس از تولید سلول‌های CAR-T با درج هدفمند، آن‌ها را از نظر عملکرد ضدسرطانی، پایداری ژنتیکی و احتمال بروز جهش‌ها یا فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا ارزیابی نمودند. بررسی‌ها شامل تحلیل توالی ژنوم، بررسی بیان ژن‌ها و آزمون عملکرد سلول‌های CAR-T در مدل‌های توموری بود. همچنین مقایسه‌ای میان سلول‌های CAR-T تولیدشده با روش درج تصادفی و سلول‌های تولیدشده با درج در GSH انجام شد تا تفاوت ایمنی و کارایی مشخص شود.

نتایج کسب شده

نتایج این مطالعه نشان داد که سلول‌های CAR-T با درج هدفمند در نواحی ایمن ژنومی، از نظر عملکرد ضدسرطانی همتای سلول‌هایی بودند که با روش رایج تولید شده‌اند، ولی از جنبه ژنتیکی شرایط بسیار پایدارتر داشتند. هیچ نشانه‌ای از فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا یا بروز جهش‌های بالقوه خطرناک در آن‌ها مشاهده نشد یا بسیار کمتر بود. به‌علاوه، مقایسه با روش‌های سنتی نشان داد که درج تصادفی ژن با ریسک قابل‌توجهی از اختلال ژنتیکی همراه بوده است. این یافته از نظر پیشگیری از SPMs در درمان CAR-T بسیار امیدوارکننده است.

دستاورد
این پژوهش گامی بزرگ در مسیر ایمن‌سازی درمان‌های سلولی مبتنی بر CAR-T قلمداد می‌شود. با نشان دادن امکان ادغام ژن‌های درمانی در نواحی ایمن ژنومی و حفظ عملکرد سلول‌های T مهندسی‌شده، مسیر تحقق سلول‌های CAR-T با خطر کمتر بروز سرطان ثانویه هموارتر شده است. این دستاورد نه تنها برای درمان سرطان‌های خونی بلکه می‌تواند برای سایر درمان‌های ژنی که نگرانی از درج ژن در ژنوم دارند، الهام‌بخش باشد. به عبارت دیگر، این روش می‌تواند به یک استاندارد جدید در تولید درمان‌های ژنی و سلولی بدل شود که ایمنی بلندمدت را در کنار اثربخشی ارائه می‌دهد.

گام بعدی مطالعه

اگرچه این نتایج در مدل‌های پیش‌بالینی بسیار امیدوارکننده به‌نظر می‌رسند، اما برای ورود به مدار بالینی باید گام‌های بعدی برداشته شود. محققان در مرحله بعدی قصد دارند این سلول‌های CAR-T با درج هدفمند را در مطالعات پیش‌بالینی حیوانی گسترده‌تر ارزیابی کنند و سپس وارد آزمایش‌های بالینی فاز ۱ شوند تا ایمنی و کارایی آن‌ها در بیماران انسانی مورد بررسی قرار گیرد. همچنین چالش‌های تولید انبوه، استانداردسازی روش درج ژن، نظارت ژنتیکی بلندمدت و مقرون‌به‌صرفه بودن این روش از دیدگاه صنعت نیز باید بررسی شود. در کنار این‌ها، پژوهشگران قصد دارند فناوری ویرایش ژن را بهبود دهند تا بتوانند نواحی ایمن ژنومی جدیدتر و احتمالا موثرتر بیابند و از این طریق ایمنی بیشتری را تضمین کنند. در نهایت، ورود این رویکرد به سایر درمان‌های ژنی و سلولی، افق جدیدی را در درمان‌های نسل آینده باز خواهد کرد.

پاایان مطلب/.