به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران در تازه‌ترین مطالعات خود نشان دادند که امکان تبدیل سلول‌های T فعال و بیماری‌زا به سلول‌های تنظیم‌کننده (Treg) وجود دارد و این کار می‌تواند به درمان بسیار دقیق و هدفمند بیماری‌های خودایمنی منجر شود. در این مطالعه، سلول‌های CD4⁺ T خاص آنتی‌ژن در نمونه حیوانی مبتلا بهpemphigus )vulgarisپمفیگوس وولگار­یس)، که علیه پروتئینی به نام Dsg3 بدن واکنش نشان می‌دهند، با دستکاری دارویی و حذف برخی محرک‌های هزینه‌ای به سلول‌های Treg پایدار تبدیل شدند و با کاهش تولید آنتی‌بادی و مهار سلول‌های کمکی فولیکولی، روند بیماری را متوقف کردند. در مطالعه‌ای دیگر، این روش به سلول‌های اثرگر/حافظهCD4⁺  از جمله زیرشاخه‌های TH1، TH2 و TH17 تعمیم یافته و پژوهشگران توانستند با مهار CDK8/19 و حذف محرک CD28، آن‌ها را به Tregهایی تبدیل کنند که از نظر اپی‌ژنتیکی و عملکردی شباهت فراوانی به Tregهای طبیعی (nTreg) دارند. این سلول‌ها در مدل‌های حیوانی التهاب روده و بیماری پیوند علیه میزبان، به خوبی التهاب را مهار کردند.
این دو گام تحقیقاتی نشان می‌دهند که می‌توان به سمت درمان‌هایی حرکت کرد که نه صرفاً سرکوب عمومی سیستم ایمنی، بلکه تنظیم دقیق بر پایه آنتی‌ژن و سلول انجام می‌دهند، رویکردی که می‌تواند ریسک عوارض جانبی ناشی از سرکوب همه‌جانبه ایمنی را کاهش دهد.

نوآوری­‌ها

در مطالعه مربوط به پمفیگوس وولگار­یس، پژوهشگران ابتدا سلول‌هایCD4⁺ T فعال علیهDsg3 را در شرایط آزمایشگاهی استخراج کردند و سپس با استفاده از ترکیبی از تحریک با آنتی‌ژن + اینترلوکین-2 و افزودن بازدارنده CDK8/19، بیان عامل انتقالیFoxp3 را به شدت افزایش دادند. سپس محرک هزینه‌ایCD28 را حذف کردند تا سلول‌ها وارد مسیر برنامه Treg شوند و تغییرات اپی‌ژنتیکی خاص Tregها (مثل متیلاسیون ژن‌های شاخص) تثبیت شود. نتیجه، تولید دسته‌ای از سلول‌های S/F-iTreg بود که دارای پایداری عملکردی بودند. در مطالعه دوم، این روش برای طیف وسیع‌تری از سلول‌های T اثرگر/حافظه بکار رفت و نه فقط برای سلول‌های خاص یک آنتی‌ژن. باز هم ترکیب تحریک با آنتی‌ژن +  IL-2 به همراه مهار  CDK8/19 و حذف CD28، امکان تبدیل مؤثر سلول‌ها به Treg را فراهم کرد و پس از کشت مجدد با تنها IL-2 و دوره‌های استراحت، این فرآیند تکرار شد تا پایداری عملکردی سلول‌ها تضمین شود. این Tregهای تولیدشده در مدل‌های حیوانی التهاب روده‌ای و گرافت-ورزوس-هاست مؤثر بودند. این کار به‌ویژه از دو جنبه نوآورانه است: اول اینکه از سلول‌های بالفعل اثرگر بیماری‌زا استفاده می‌شود. دوم اینکه تمرکز بر ایجاد پایداری اپی‌ژنتیکی Tregاست، تا خطر بازگشت به حالت بیماری‌زا کاهش یابد.

نتایج کاربردی در مدل‌های حیوانی و پیشرفت به انسانی

در مدل حیوانی پمفیگوس، سلول‌های S/F-iTreg پس از تزریق، به طور خاص به گره‌های لنفی در نزدیکی پوست (skin-draining lymph nodes) مهاجرت کردند و با شناساندن آنتی‌ژن Dsg3، اختصاصاً فعالیت فولیکولار کمکی T و تکثیر B سل‌های اختصاصیDsg3 را مهار کردند. نتیجتاً تولید آنتی‌بادی ضد-Dsg3 کاهش یافت، بدون اینکه جمعیت کل B سل‌ها تحت تأثیر قرار گیرد، و بنابراین سیستم ایمنی عمومی دچار سرکوب نشد.  در مطالعه دیگر، Tregهای تولیدشده از سلول‌های حافظه/اثرگرCD4⁺ در مدل‌های التهاب روده و پیوند علیه میزبان، توانستند التهاب را به‌خوبی کنترل کنند، عملکرد و فنوتایپ پایداری نشان دادند و در مقایسه با Tregهای طبیعی، بسیار شباهت داشتند.  به‌علاوه، در مطالعه پمفیگوس، نمونه‌برداری از بیماران نیز انجام شد و پژوهشگران موفق شدند از خون محیطی بیماران، سلول‌هایی با عملکرد مشابه S/F-iTreg تولید کنند، که نشان‌دهنده امکان انتقال این روش به انسان است. در روش‌های رایج درمان بیماری‌های خودایمنی معمولاً از سرکوب گسترده سیستم ایمنی استفاده می‌شود که با خطر افزایش عفونت‌ها، احتمال بدخیمی‌ها یا عدم پاسخ مطلوب همراه است. اما در این رویکرد جدید، کنترل صرفاً بر سلول‌های حامل آنتی‌ژن خاص و مسیر تنظیمگر اعمال می‌شود؛ به‌عبارت دیگر، هدفمند و محدود است. برای مثال، سلول‌هایی که باعث آسیب می‌شوند به سلول‌هایی تبدیل می‌شوند که آسیب را کنترل می‌کنند، و بقیهٔ سیستم ایمنی دست‌نخورده باقی می‌ماند. این ویژگی می‌تواند نقطه تمایز عمده‌ای به حساب آید. با‌این‌حال، چند چالش باقی است: یکی تأمین سلول‌های انسان به میزان کافی و اطمینان از پایداری بلندمدت آن‌ها در محیط بدن است؛ دیگری اطمینان از ایمنی، یعنی اینکه سلول‌های تبدیل‌شده به Treg، به حالت اثرگر بازنگردند یا عملکرد غیرقابل‌پیش‌بینی نداشته باشند؛ همچنین هزینه و پیچیدگی فرایند تولید تحت شرایطGMP (Good Manufacturing Practice) برای درمان بالینی نیز یک مانع است. مطالعات آینده باید نشان دهند که آیا این روش در انسان‌ها نیز ایمن و مؤثر است یا خیر.

اهمیت و کاربردها

نتایج این مطالعات نویدبخش بازکردن مسیر جدیدی به سوی درمان شخصی‌سازی‌شده بیماری‌های خودایمنی هستند. برای مثال، در بیماری‌هایی که یک آنتی‌ژن خودی شناخته‌شده دارند مثل پمفیگوس با Dsg3، با تبدیل سلول‌های مشتمل بر آن آنتی‌ژن به Treg می‌توان درمانی بسیار هدفمند طراحی کرد. حتی در بیماری‌های التهاب عمومی‌تر (مثلاً التهاب روده یا بیماری پیوند علیه میزبان)، می‌توان سلول‌های حافظه/اثرگر را تبدیل کرد و درمان سلولی مبتنی بر Tregهای پایدار ایجاد کرد. این رویکرد می‌تواند باعث کاهش نیاز به داروهای سرکوبگر عمومی، کاهش عوارض جانبی و افزایش کیفیت زندگی بیماران شود. از سوی دیگر، این مدل ثابت می‌کند که تبدیل سلول‌های مشکل‌ساز به سلول‌های تنظیم‌کننده امکان‌پذیر است، نه صرفاً حذف یا خاموش‌کردن آن‌ها، که یک فکر متفاوت در حوزه ایمن‌درمانی است. برای رسیدن به کاربرد انسانی این روش، پژوهشگران باید کارآزمایی‌های بالینی فازI  را طراحی و اجرا کنند. گام‌های اساسی شامل تعریف پروتکل تولید سلول مطابق ضوابط GMP، ارزیابی ایمنی در انسان، و بررسی کارآیی در بیماران مبتلا هستند. همچنین لازم است مدت زمانی که سلول‌ها دوام می‌آورند، پایداری عملکردی آن‌ها، بازگشت احتمالی به حالت اثرگر، و پیامدهای طولانی‌مدت بررسی شود. توسعه فناوری‌های پشتیبان برای انتخاب دقیق آنتی‌ژن‌ها، بهینه‌سازی شرایط کشت، و کاهش هزینه نیز از فاکتورهای مهم خواهند بود. به‌علاوه، موضوع مقرون‌به‌صرفه‌بودن تولید و انتقال چنین درمان‌هایی به سیستم مراقبت‌های سلامت عمومی نیز مطرح است. اگر این مسیر موفق شود، می‌تواند الگوی جدیدی نه فقط برای بیمارانی با پمفیگوس، بلکه برای بسیاری از بیماری‌های خودایمنی مانند لوپوس، دیابت نوع ۱، مولتیپل اسکلروزیس و غیره باشد.

نتیجه‌گیری
پژوهش‌های اخیر نشان داده‌اند که می‌توان سلول‌های T فعال در بیماری‌های خودایمنی را به سلول‌های Treg با پایداری عملکردی تبدیل کرد. این تحول گامی بزرگ به سمت درمان‌های هدفمند و سلولی برای کنترل دقیق سیستم ایمنی است. اگرچه مسیر بالینی و عملیاتی‌کردن این روش هنوز نیازمند کار بسیار است، اما امیدبخش بودن آن انکارناپذیر است و می‌تواند فصل جدیدی را در درمان بیماری‌های خودایمنی باز کند.

پایان مطلب./