به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان با استفاده از مدل‌های بالینی و آزمایشگاهی به کشفی دست یافته‌اند که می‌تواند تعریف جدیدی از التهاب در آسم شدید ارائه دهد. آنان دریافتند که در بیماران مبتلا به آسم شدید، اکسیداسیون لیپیدها به واسطه رادیکال‌های آزاد منجر به تولید مجموعه‌ای از مولکول‌های فعال می‌شود که از نظر عملکردی بسیار شبیه به لوکوترین‌ها هستند. این ترکیبات جدید که به نام پسو‌لوکوترین شناخته می‌شوند، در واقع محصولات فرعی مسیرهای اکسیداتیو‌اند که می‌توانند گیرنده‌های لوکوترین را فعال کنند و واکنش‌های التهابی شدیدی در مجاری هوایی ایجاد کنند. کشف این مولکول‌ها می‌تواند دریچه‌ای تازه به سوی فهم مکانیسم‌های پیچیده التهاب در آسم بگشاید و در طراحی روش‌های درمانی هدفمند نقش مهمی ایفا کند.

ضرورت پژوهش

آسم شدید یکی از چالش‌برانگیزترین اختلالات تنفسی است که به دلیل مقاومت در برابر درمان‌های مرسوم، از جمله داروهای کورتیکواستروئیدی و آنتاگونیست‌های لوکوترین، توجه بسیاری از محققان را به خود جلب کرده است. بررسی‌های سال‌های اخیر نشان داده‌اند که در این بیماران، سطوح استرس اکسیداتیو بسیار بالاست و همین امر ممکن است موجب تحریک مسیرهای غیرآنزیمی در تولید واسطه‌های التهابی شود. تا پیش از این، تصور می‌شد که لوکوترین‌ها تنها از طریق مسیر آنزیمی ۵-لیپواکسیژناز تولید می‌شوند، اما پژوهشگران اکنون نشان داده‌اند که در شرایط استرس اکسیداتیو، مسیرهای رادیکالی می‌توانند مولکول‌هایی مشابه با عملکرد لوکوترین‌ها ایجاد کنند. این مسئله نگاه جدیدی به پاتوفیزیولوژی آسم ارائه می‌دهد و ممکن است علت بی‌اثر بودن برخی درمان‌های رایج را توضیح دهد.

تحلیل داده‌ها

پژوهشگران برای اثبات فرضیه خود، از مدل‌های حیوانی و انسانی بهره بردند. در مرحله نخست، موش‌هایی که به آلرژن‌های تنفسی حساس شده بودند، در معرض شرایط استرس اکسیداتیو قرار گرفتند و متابولیت‌های ادراری آنان با روش‌های طیف‌سنجی جرمی بررسی شد. نتایج اولیه نشان داد که در حیوانات دارای التهاب شدید، سطح مولکول‌های شبه‌لوکوترین به‌طور معناداری افزایش یافته است. در مرحله دوم، نمونه‌های ادرار بیماران مبتلا به آسم شدید نیز مورد آزمایش قرار گرفت و میزان این متابولیت‌ها تا پنج برابر بیش از گروه کنترل گزارش شد. بررسی‌های سلولی نیز نشان داد که این ترکیبات مسیرهای سیگنالینگ نظیرERK وAKT  را در سلول‌های اپیتلیال مجاری هوایی فعال می‌کنند و این فعال‌سازی منجر به افزایش ترشح سایتوکاین‌ها و شیمی‌کاین‌های التهابی می‌شود.

ویژگی‌های مولکولی و تفاوت با لوکوترین‌های کلاسیک

لوکوترین‌های کلاسیک مانند LTC₄، LTD₄ و LTE₄ از طریق آنزیم ۵-لیپواکسیژناز تولید می‌شوند و نقش مهمی در برونکوسپاسم و التهاب مزمن دارند. در مقابل، پسو‌لوکوترین‌ها محصول مسیرهای غیرآنزیمی‌اند که به واسطه حمله رادیکال‌های آزاد به فسفولیپیدهای غشایی ایجاد می‌شوند. بررسی ساختاری این مولکول‌ها نشان داده است که دارای بخش‌های عاملی مشابه لوکوترین‌های کلاسیک هستند و از همین رو قادرند گیرنده‌های لوکوترین (CysLT1 و CysLT2) را فعال کنند. این شباهت عملکردی، اما با منشاء شیمیایی متفاوت، یکی از نقاط کلیدی پژوهش است؛ زیرا نشان می‌دهد التهاب در آسم ممکن است از مسیرهای موازی و غیرکلاسیکی نیز هدایت شود.

پیامدهای بالینی و نقش در تشخیص و درمان

افزایش سطح پسو‌لوکوترین‌ها در مایعات بدن بیماران، به‌ویژه در ادرار، می‌تواند به‌عنوان شاخصی برای شدت التهاب در آسم شدید مورد استفاده قرار گیرد. این یافته از آن جهت اهمیت دارد که نمونه‌گیری ادرار روشی غیرتهاجمی است و امکان پایش آسان بیماران را فراهم می‌کند. پژوهشگران پیشنهاد کرده‌اند که اندازه‌گیری این مولکول‌ها می‌تواند به شناسایی بیمارانی کمک کند که در معرض خطر تشدید حملات آسم قرار دارند یا به درمان‌های استاندارد پاسخ ضعیفی می‌دهند. افزون بر این، مسدودسازی مسیرهای تولید یا گیرنده‌های مرتبط با این ترکیبات می‌تواند راهبرد درمانی جدیدی باشد که با درمان‌های موجود مانند مونتلوکاست یا زافیرلوکاست تفاوت اساسی دارد.

ارتباط با استرس اکسیداتیو و عوامل محیطی

استرس اکسیداتیو در اثر افزایش تولید رادیکال‌های آزاد یا کاهش ظرفیت آنتی‌اکسیدانی سلول‌ها ایجاد می‌شود و یکی از عوامل شناخته‌شده در تشدید آسم است. تماس طولانی‌مدت با آلاینده‌های هوا، دود سیگار و ذرات معلق می‌تواند این فرآیند را تقویت کند. پژوهش‌های موازی نشان داده‌اند که میزان آنتی‌اکسیدان‌هایی مانند گلوتاتیون در بیماران مبتلا به آسم شدید کاهش یافته و این کمبود زمینه‌ساز تشکیل ترکیبات اکسیداتیو جدید از جمله پسو‌لوکوترین‌ها می‌شود. بر همین اساس، تقویت دفاع‌های آنتی‌اکسیدانی بدن از طریق تغذیه، مکمل‌ها یا داروهای هدفمند می‌تواند در کاهش تولید این مولکول‌های التهابی مؤثر باشد.

تأثیر بر درک کنونی از پاتوفیزیولوژی آسم

کشف این مسیر جدید سبب شده است که پژوهشگران دیدگاه خود را نسبت به سازوکار التهاب در آسم بازنگری کنند. تاکنون تمرکز درمانی عمدتاً بر مهار مسیرهای آنزیمی و مهار تولید لوکوترین‌های کلاسیک بود، اما اکنون مشخص شده است که بخشی از التهاب ممکن است از مسیرهای شیمیایی غیرآنزیمی ناشی شود که در شرایط استرس اکسیداتیو فعال می‌شوند. این درک جدید نشان می‌دهد که حتی در صورت کنترل مسیر ۵-لیپواکسیژناز، بدن ممکن است همچنان ترکیبات فعالی تولید کند که التهاب را تداوم دهند. بنابراین، درمان مؤثر آسم شدید نیازمند راهبردی چندبعدی است که مسیرهای اکسیداتیو و آنزیمی را به طور هم‌زمان هدف قرار دهد. مطالعات اخیر در زمینه نقش لیپیدها در ایمنی تنفسی نشان داده‌اند که متابولیسم چربی در سلول‌های ایمنی، از جمله ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها، می‌تواند بر شدت التهاب اثر بگذارد. تغییر در نسبت اسیدهای چرب غیراشباع و اشباع در غشای سلولی ممکن است حساسیت سلول‌ها به اکسیداسیون را افزایش دهد و تولید مشتقات واکنشی را تسهیل کند. پژوهش‌های دیگری در زمینه بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) نیز مسیر مشابهی را گزارش کرده‌اند، که نشان می‌دهد اکسیداسیون لیپیدی نقش گسترده‌تری در بیماری‌های التهابی دستگاه تنفسی ایفا می‌کند. این شباهت‌ها بر اهمیت درک جامع‌تر از شبکه تعامل بین متابولیسم لیپیدها و التهاب تأکید دارن.

گسترش کاربردهای یافته‌ها در سایر بیماری‌ها

به باور پژوهشگران، مسیر شیمیایی تولید «پسو‌لوکوترین‌ها» می‌تواند در سایر بیماری‌های التهابی نیز فعال شود. در بیماری‌های پوستی، آرتریت روماتوئید و التهاب روده نیز افزایش اکسیداسیون لیپیدها گزارش شده است. بنابراین، احتمال دارد که این ترکیبات نه تنها در آسم بلکه در طیفی از بیماری‌های مزمن نقش داشته باشند. بررسی این فرضیه می‌تواند منجر به شناسایی اهداف درمانی مشترک بین چند بیماری شود و کاربردهای فراتر از آسم برای این کشف جدید ایجاد کند. با توجه به ماهیت اکسیداتیو این ترکیبات، یکی از مسیرهای مورد توجه در آینده می‌تواند توسعه داروهایی باشد که تشکیل رادیکال‌های آزاد را مهار می‌کنند یا آنتی‌اکسیدان‌های هدفمند به مجاری هوایی منتقل می‌نمایند. فناوری نانو می‌تواند در این زمینه کاربرد داشته باشد، زیرا امکان رساندن دقیق ترکیبات آنتی‌اکسیدان به بافت‌های آسیب‌دیده را فراهم می‌کند. افزون بر این، شناسایی آنزیم‌های کلیدی در مراحل ابتدایی اکسیداسیون لیپیدها ممکن است راه را برای طراحی مهارکننده‌های اختصاصی هموار سازد. ترکیب این راهکارها با درمان‌های ضد‌التهابی موجود می‌تواند به رویکردی جامع‌تر در مدیریت آسم منجر شود.

پایان مطلب./