به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان معده یکی از کشنده‌ترین بیماری‌های جهان است که هر ساله جان صدها هزار نفر را می‌گیرد. اما در سال‌های اخیر، تمرکز پژوهشگران بر سلول‌های بنیادی سرطان معده (GCSCs) افزایش یافته است. این سلول‌ها مانند ریشه‌های یک درخت بدخیم عمل می‌کنند و مسئول شروع، رشد، متاستاز و بازگشت بیماری هستند.

سلول‌های بنیادی سرطان معده: نقش کلیدی در بیماری

سلول‌های بنیادی سرطان معده، زیرمجموعه‌ای کوچک اما قدرتمند از سلول‌های سرطانی هستند که قابلیت خودتجدیدی و تمایز به انواع سلول‌های دیگر را دارند. این سلول‌ها از سلول‌های بنیادی طبیعی معده یا سلول‌های مشتق از مغز استخوان منشأ می‌گیرند. وقتی جهش‌های ژنتیکی رخ می‌دهد، این سلول‌ها به سلول‌های بنیادی سرطان معده تبدیل می‌شوند و تومور را تغذیه می‌کنند.

تحقیقات نشان می‌دهد که سلول‌های بنیادی سرطان معده مسئول مقاومت به شیمی‌درمانی و پرتودرمانی هستند. برای مثال، در بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته، این سلول‌ها پس از درمان باقی می‌مانند و باعث بازگشت بیماری می‌شوند. نرخ بقای پنج‌ساله بیماران با متاستاز کمتر از ۵ درصد است، اما درک سلول‌های بنیادی سرطان معده می‌تواند این آمار را تغییر دهد. این سلول‌ها با بیان نشانگرهایی مانند CD44، CD133 و LGR5 شناسایی می‌شوند که نقش آن‌ها در تهاجم و متاستاز برجسته است.

در مطالعات جدید، دیده شده که سلول‌های بنیادی سرطان معده با فرآیند گذار اپیتلیال-مزانشیمال (EMT) مرتبط هستند. این فرآیند سلول‌ها را متحرک می‌کند تا از تومور اصلی جدا شوند و به ارگان‌های دیگر مانند کبد مهاجرت کنند. جذابیت موضوع در این است که GCSCs نه تنها تومور را می‌سازند، بلکه محیط اطراف خود را تغییر می‌دهند تا رشد کنند. برای نمونه، آن‌ها با سلول‌های ایمنی تعامل می‌کنند و سیستم دفاعی بدن را فریب می‌دهند.

روش‌های جداسازی و شناسایی سلول‌های بنیادی سرطان معده

جداسازی سلول‌های بنیادی سرطان معده برای تحقیق و درمان ضروری است. روش‌های رایج شامل استفاده از نشانگرهای سطحی مانند CD44v3، CD133 و EpCAM است. با تکنیک‌های مانند فلوسیتومتری و جداسازی مغناطیسی، پژوهشگران می‌توانند این سلول‌ها را از بافت تومور جدا کنند.

یکی از روش‌های جالب، کشت سه‌بعدی در محیط بدون سرم است که فقط سلول‌های بنیادی سرطان معده زنده می‌مانند و تومورسفرها (کره‌های توموری) تشکیل می‌دهند. این روش شبیه‌سازی محیط واقعی تومور را فراهم می‌کند. همچنین، جداسازی سلول‌های جانبی (side population) با استفاده از رنگ‌های فلورسنت، سلول‌های بنیادی سرطان معده را بر اساس توانایی دفع داروها شناسایی می‌کند.

در پیشرفت‌های اخیر، مدل‌های ارگانوئید (ارگان‌های کوچک آزمایشگاهی) از سلول‌های بیمار ساخته می‌شوند. این مدل‌ها ناهمگونی تومور را نشان می‌دهند و برای تست داروها عالی هستند. برای مثال، ارگانوئیدها کمک کرده‌اند تا بفهمیم سلول‌های بنیادی سرطان معده چگونه به درمان‌های هدفمند پاسخ می‌دهند. این تکنیک‌ها نه تنها دقیق هستند، بلکه هزینه کمتری نسبت به مدل‌های حیوانی دارند و اخلاقی‌ترند.

شناسایی سلول‌های بنیادی سرطان معده با توالی‌یابی تک‌سلولی (scRNA-seq) و RNA-seq حجمی نیز پیشرفت کرده. این روش‌ها ژن‌های کلیدی مانند CXCR4 را برجسته می‌کنند که در رشد و متاستاز نقش دارند. با این ابزارها، پژوهشگران می‌توانند زیرگروه‌های سلول‌های بنیادی سرطان معده را جدا کنند و درمان‌های شخصی‌سازی‌شده طراحی نمایند.

نقش فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF) در هدف‌گیری سلول‌های بنیادی سرطان معده

یکی از هیجان‌انگیزترین کشف‌ها، استفاده از فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF) برای هدف‌گیری سلول‌های بنیادی سرطان معده است. LIF مسیر هیپو (Hippo) را فعال می‌کند که اعضای آن مانند YAP و TAZ در سلول‌های بنیادی سرطان معده بیش‌بیان می‌شوند. این مسیر EMT را کاهش می‌دهد و سلول‌ها را کمتر تهاجمی می‌کند.

در آزمایش‌ها روی خطوط سلولی و مدل‌های حیوانی، LIF بیان نشانگرهای مزانشیمال مانند ZEB1 و SNAIL را کم کرد و سلول‌های CD44v3+ (که شروع‌کننده متاستاز هستند) را مهار نمود. جالب اینجاست که LIF نه تنها در معده، بلکه در سرطان‌های دیگر مانند کبد و سینه هم ضدمتاستاز عمل می‌کند. مسیرهای JAK/STAT نیز در این اثر دخیل هستند.

در مدل‌های موشی، سلول‌های درمان‌شده با LIF کمتر متاستاز به خون دادند. همچنین، بیان بالای گیرنده LIF (LIFR) در تومورهای بیماران با پیش‌آگهی بهتر همراه است. این یافته‌ها پیشنهاد می‌کنند که LIF می‌تواند درمانی هدفمند برای سرطان معده متاستاتیک باشد، به ویژه برای بیمارانی که سلول‌های بنیادی سرطان معده غنی دارند.

ژن CXCR4: نشانگر کلیدی در رشد و متاستاز

ژن CXCR4 به عنوان نشانگر سلول‌های بنیادی سرطان معده نقش مهمی در رشد و متاستاز دارد. این ژن در سلول‌های اپیتلیال بدخیم بیش‌بیان می‌شود و با بقای ضعیف بیماران مرتبط است. با استفاده از scRNA-seq، پژوهشگران زیرگروهی از سلول‌های بنیادی سرطان معده را شناسایی کردند که CXCR4 بالا دارند و مسئول شروع تومور هستند.

کاهش CXCR4 در GCSCs، فنوتیپ‌های بدخیم مانند مهاجرت و تهاجم را کم می‌کند. در مدل‌های موشی، کاهش بیان CXCR4 تومورزایی و متاستاز کبدی را کاهش داد. این ژن با مسیرهای EMT و مقاومت دارویی مرتبط است و می‌تواند هدف درمانی باشد.

جذابیت CXCR4 در این است که با عوامل محیطی مانند TGFβ تعامل دارد و سلول‌های بنیادی سرطان معده را مقاوم می‌کند. تحقیقات نشان می‌دهد که بیماران با CXCR4 بالا نرخ بقای کمتری دارند، اما مهار آن می‌تواند درمان را بهبود بخشد.

پیشرفت‌های اخیر در درمان‌های هدفمند

در سال‌های ۲۰۲۴ و ۲۰۲۵، پیشرفت‌های چشمگیری در درمان سلول‌های بنیادی سرطان معده رخ داده. برای مثال، مدل‌های ارگانوئید از بافت بیماران ساخته شده و برای تست داروهای شخصی استفاده می‌شوند. این مدل‌ها ناهمگونی مولکولی را نشان می‌دهند و کمک می‌کنند تا بفهمیم چرا برخی بیماران به درمان پاسخ نمی‌دهند.

برنامه‌ریزی متابولیک سلول‌های بنیادی سرطان معده نیز مورد توجه است. این سلول‌ها متابولیسم خود را تغییر می‌دهند تا در محیط کم‌اکسیژن زنده بمانند. مهار مسیرهای متابولیک مانند گلایکولیز می‌تواند سلول‌های بنیادی سرطان معده را حساس‌تر به شیمی‌درمانی کند.

ایمونوتراپی هدفمند سلول‌های بنیادی سرطان معده هم نوظهور است. واکسن‌ها و آنتی‌بادی‌ها علیه نشانگرهایی مانند CLDN18.2 و HER2 آزمایش می‌شوند. زولبتوکسی‌ماب برای بیماران CLDN18.2+ تأیید شده و نرخ پاسخ را افزایش می‌دهد.

در طبقه‌بندی مولکولی، چهار زیرنوع سرطان معده شناسایی شده: EBV-positive، MSI، GS و CIN. سلول‌های بنیادی سرطان معده در زیرنوع GS غالب هستند و درمان‌های PI3K inhibitors برای آن‌ها مفید است. این طبقه‌بندی درمان را شخصی می‌کند.

همچنین، نقش سلول‌های بنیادی معده و سلول‌های اصلی (chief cells) در ضایعات پیش‌سرطانی بررسی شده. این سلول‌ها تحت شرایط پاتولوژیک به سلول‌های بنیادی سرطان معده تبدیل می‌شوند و هدف‌گیری آن‌ها می‌تواند پیشگیری کند.

مدل‌های ارگانوئید و برنامه‌ریزی متابولیک: آینده پژوهش

ارگانوئیدها انقلاب در پژوهش سلول‌های بنیادی سرطان معده ایجاد کرده‌اند. این ساختارهای سه‌بعدی از سلول‌های بیمار رشد می‌کنند و محیط تومور را شبیه‌سازی می‌کنند. با ارگانوئیدها، پژوهشگران می‌توانند داروها را تست کنند و مقاومت را پیش‌بینی نمایند.

برنامه‌ریزی متابولیک سلول‌های بنیادی سرطان معده نشان می‌دهد که آن‌ها به گلایکولیز وابسته هستند. مهار آنزیم‌هایی مانند LDH می‌تواند سلول‌های بنیادی سرطان معده را از بین ببرد. این رویکرد با درمان‌های سنتی ترکیب می‌شود تا اثربخشی افزایش یابد.

در مطالعات جدید، دیده شده که سلول‌های بنیادی سرطان معده با میکروبیوم معده تعامل دارند. باکتری‌هایی مانند هلیکوباکتر پیلوری سلول‌های بنیادی سرطان معده را فعال می‌کنند، پس درمان‌های ضدباکتریایی می‌تواند کمک کند.

نتیجه‌گیری: آینده امیدوارکننده

سلول‌های بنیادی سرطان معده کلید حل معمای این بیماری هستند. با روش‌های جداسازی پیشرفته، نقش LIF و CXCR4، و پیشرفت‌هایی مانند ارگانوئیدها، درمان‌های هدفمند نزدیک‌تر شده‌اند. این تحقیقات نه تنها بقا را افزایش می‌دهند، بلکه کیفیت زندگی بیماران را بهبود می‌بخشند. با ادامه پژوهش‌ها، امید است که سرطان معده به بیماری قابل کنترل تبدیل شود.

پایان مطلب./