به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در پژوهشی جدید، دانشمندان به این نتیجه رسیده‌اند که مولکولی به نام P‑سلکتین به صورتی بنیادی در فرایند پیری سلول‌های بنیادی خونساز و پاسخ آن‌ها به التهاب دخیل است. بر اساس این یافته‌ها، بالا رفتن سطح P‑سلکتین طی افزایش سن، باعث می‌شود سلول‌های بنیادی سریع‌تر تقسیم شوند، بهتر بازتولید نشوند و در نتیجه توانایی بلندمدت بدن برای بازسازی خون و دستگاه ایمنی کاهش یابد. سلول‌های بنیادی خونساز وظیفه دارند تمام طول عمر انسان، تولید و تجدید سلول‌های خون و ایمنی را برعهده بگیرند. در یک مطالعه جدید، محققان دریافته‌اند که با بالا رفتن سن، سلول‌های بنیادی سطح ژن Selp که کُدکننده P‑سلکتین است، افزایش می‌دهند. این افزایش منجر به تقسیم بیش از حد سلول‌ها، از دست رفتن توان خودنوزایی، از بین رفتن قطبیت ساختاری، تجمع استرس اکسیداتیو و ایجاد ناپایداری ژنتیکی می‌شود و نهایتاً به خستگی ذخیره بلندمدت سلول‌ها می‌انجامد. همچنین، این مطالعه نشان می‌دهد که P‑سلکتین با گیرنده IFNγR1 روی سطح سلول‌های بنیادی تعامل دارد و مسیرهای سیگنال‌دهی ژنی پرالتهابی مانند JAK1‑STAT1 و PI3K‑AKT‑mTOR را فعال می‌کند. نکته شگفت‌انگیز این است که در حالی که بالا بودن مزمن P‑سلکتین به سلول‌های بنیادی سالم آسیب می‌رساند، اما باعث کاهش قدرت سلول‌های بنیادی لوسمی نیز می‌شود؛ بنابراین هدف‌گیری درمانی روی P‑سلکتین می‌تواند هم بازسازی سالم خون در افراد مسن یا دارای التهاب مزمن را تسهیل کند و هم بقای سلول‌های بنیادی سرطانی را کاهش دهد.

تولید و تجدید سلول‌های خون و دستگاه ایمنی

تولید و تجدید سلول‌های خون و دستگاه ایمنی یکی از پایه‌های حیاتی برای سلامت انسان در تمام طول زندگی است. سلول‌های بنیادی خونساز این وظیفه را برعهده دارند؛ آن‌ها در مغز استخوان جای دارند و با توانایی خودنوزایی و تولید انواع سلول‌های خونی، سازگاری بدن با شرایط مختلف را تضمین می‌کنند. با این‌حال، فرایند پیری تأثیرات عمیقی بر عملکرد سلول‌های بنیادی دارد: توانشان برای بازسازی کاهش می‌یابد، تعادل تولید میان رده‌های خونی دچار واگرایی می‌شود و خطر بروز بیماری‌های خونی و کاهش کارایی ایمنی بالا می‌رود. مطالعات گذشته نشان داده‌اند که در سلول‌های بنیادی پیر، ژن‌هایی که به تفاوت‌های ساختاری، مسیرهای سیگنال‌دهی التهابی، استرس اکسیداتیو و ناپایداری ژنتیکی مربوط می‌شوند فعال‌تر هستند. یکی از مولکول‌هایی که در این زمینه توجه جلب کرده است، P‑سلکتین است. P‑سلکتین که با نام CD62P نیز شناخته می‌شود، پیش از این عمدتاً به عنوان یک مولکول چسبندگی در شرایط التهابی و میان سلول‌های خونی و اندوتلیال شناخته شده بود. اما اکنون شواهد نشان می‌دهد که این مولکول نقش فراتر از چسبندگی دارد و در فرایند پیری سلول‌های بنیادی وارد عمل می‌شود.

تاریخچه
مطالعات پیشین نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی در گذر زمان تغییرات عملکردی و مولکولی تجربه می‌کنند: افزایش تولید مایل به میلوئیدها، کاهش پاسخ‌های لنفوییدی، کاهش توان بازسازی و تغییرات در بیان ژن‌ها و اپی‌ژنتیک دیده می‌شود. برای نمونه، گزارش‌ها نشان داده‌اند که در سلول‌های بنیادی پیر، مولکول‌هایی نظیر P‑سلکتین و ICAM1 افزایش یافته‌اند و مسیر NF‑κB فعال شده است. در سال‌های اخیر، برخی مطالعات روی P‑سلکتین متمرکز شده‌اند و نشان داده‌اند که این مولکول می‌تواند نشانه‌ای از پیر شدن سلول‌های بنیادی باشد و عملکرد آن‌ها را تحت تأثیر قرار دهد. مقاله‌ای جدید نیز نقش عملکردی P‑سلکتین را نه تنها به عنوان نشانگر، بلکه به عنوان عامل مؤثر در پیری سلول‌های بنیادی بررسی کرده است.

شیوه مطالعاتی

در این مطالعه، محققان ابتدا با استفاده از مدل‌های سلولی و حیوانی به بررسی میزان بیان ژن Selp در سلول‌های بنیادی جوان و پیر پرداختند. آن‌ها از روش‌های تک‌سلولی ترنسکریپتومیک بهره بردند تا تغییرات بیان ژن در سلول‌های بنیادی را با افزایش سن و شرایط التهابی تحلیل کنند. سپس، با استفاده از مدل‌های ژنتیکی که توانایی افزایش بیان Selp در یک بافت خاص را داشتند، اثرات مزمن افزایش P‑سلکتین بر سلول‌های بنیادی مورد بررسی قرار گرفت. این مدل‌ها اجازه دادند تأثیر بلندمدت بالا بودن P‑سلکتین بر خودنوزایی، قطبیت سلولی، استرس اکسیداتیو، ناپایداری ژنتیکی و توان بازسازی خونسازی را ارزیابی کنند. علاوه بر این، تعامل میان P‑سلکتین و گیرنده IFNγR1 بر سطح سلول‌های بنیادی بررسی شد و فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی JAK1‑STAT1 و PI3K‑AKT‑mTOR زیر ذره بین قرار گرفت. ابزارهایی چون آنالیز بیان ژن، آنالیز تک‌سلولی، دستکاری ژنتیکی، پیوندهای مغز استخوان و آزمون‌های تقسیم و بازتولید سلول‌ها به کار رفت.

نتایج
نتایج مطالعه چند نکته کلیدی را آشکار ساختند. نخست آنکه سلول‌های بنیادی پیر یا آن‌هایی که تحت شرایط التهابی قرار گرفته‌اند، سطح بالاتری از Selp نشان دادند. این افزایش منجر به این شد که سلول‌ها سریع‌تر وارد تقسیم شده و از حالت خاموشی خارج شوند؛ اما این تقسیم سریع به قیمت کاهش توان خودنوزایی و ذخیره بلندمدت سلولی تمام شد. دوم اینکه افزایش مزمن P‑سلکتین باعث مخاطرات ساختاری و متابولیکی برای سلول‌ها شد: قطبیت ساختاری مختل گردید، استرس اکسیداتیو افزایش یافت و ناپایداری ژنتیکی قابل‌توجهی مشاهده شد. تمام این‌ها سبب شدند که ذخیره بلندمدت سلول‌ها به سمت فرسودگی پیش رود و ظرفیت بدن برای تجدید سلول‌های خونی و ایمنی کاهش یابد. سوم اینکه آنالیز تک‌سلولی نشان داد که افزایش Selp باعث فعال‌سازی برنامهٔ ژنی پرالتهابی شد؛ مسیرهایی مثل IFN‑γ و PI3K‑AKT‑mTOR وارد عمل شدند. در نهایت، از نقطه نظر درمانی، محققان متوجه شدند که در حالی که P‑سلکتین بالا عملکرد سلول‌های بنیادی سالم را تضعیف می‌کند، اما به طور غیرمنتظره‌ای توانایی سلول‌های بنیادی لوسمی را نیز کاهش می‌دهد؛ این یعنی هدف‌گیری P‑سلکتین می‌تواند دو نتیجه همزمان داشته باشد: بهبود کارکرد سلول‌های بنیادی سالم و محدودسازی سلول‌های بنیادی سرطانی.

دستاوردها
این مطالعه چند دستاورد مهم برای علم هماتولوژی و زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی به همراه داشت. نخست اینکه ثابت شد P‑سلکتین نه تنها یک نشانگر پیر شدن سلول‌های بنیادی است، بلکه عامل فعالی است که فرایندهای کلیدی پیر شدن را تحریک می‌کند، از قبیل افزایش تقسیم، کاهش خودنوزایی، افزایش استرس اکسیداتیو و ناپایداری ژنتیکی. دوم اینکه مطالعه نشان داد که مسیرهای سنتی پیر شدن سلول‌ها ممکن است با مسیرهای جدیدی که شامل P‑سلکتین و تعامل آن با گیرنده IFNγR1 هستند، همپوشانی داشته باشند و بدین ترتیب دریچه‌ای جدید برای مداخله درمانی باز شد. سوم اینکه یافته‌ی پتانسیل درمانی هدف‌گیری P‑سلکتین بسیار امیدوارکننده است: این هدف‌گیری می‌تواند به بازسازی بهتر سلول‌های بنیادی سالم در افراد مسن یا مبتلایان به التهاب مزمن کمک کند و در عین حال سلول‌های بنیادی سرطانی را ضعیف نماید.

گام بعدی مطالعه

محققان خاطرنشان کرده‌اند که اگرچه این یافته‌ها بسیار مهمند، اما هنوز چند پرسش اساسی باقی مانده‌اند. یکی اینکه آیا کاهش سطح P‑سلکتین در سلول‌های بنیادی پیر یا مبتلایان به التهاب مزمن می‌تواند واقعا توان بازسازی خون و ایمنی را در انسان بهبود بخشد؟ همچنین لازم است داروها یا روش‌های درمانی طراحی شوند که بتوانند به صورت ایمن و مؤثر سطح P‑سلکتین را در سلول‌های بنیادی تنظیم کنند. پرسش دیگر اینکه آیا اثرات P‑سلکتین بر سلول‌ها کاملاً مستقل از سایر مسیرهای پیر شدن هستند یا در ترکیب با آن‌ها عمل می‌کنند؟ به عنوان مثال، تعامل میان P‑سلکتین با محیط مغز استخوان، استرس‌های متابولیکی، تغییرات اپی‌ژنتیک و سایر مولکول‌های التهابی باید دقیق‌تر بررسی شود. همچنین زمان بهینه برای مداخله درمانی مشخص نیست: آیا در مراحل اولیه پیر شدن سلول‌ها باید وارد شد یا زمانی که نقص‌ها به سطح قابل‌توجهی رسیده‌اند؟ در نهایت، مطالعات لازم است تا اثرات هدف‌گیری P‑سلکتین روی سلول‌های بنیادی لوسمی و امکان ترکیب این روش با درمان‌های فعلی مشخص شود.

پایان مطلب/.