به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان در پژوهشی که اخیراً منتشر شده، نشان داده شده است که لکوسیت‌ها (سلول‌های ایمنی خون) یک لایه سطحی از گلیکوکالیکس حاوی ­هپاران‌سولفات (HS) دارند و در جریان التهاب پوستی مانند بیماری ‎پسوریازیس، این لایه دچار ریزش می‌شود و بدین‌ترتیب امکان مهاجرت سلول‌های ایمنی به بافت هدف افزایش می‌یابد. این یافته، مدل رایج تمرکز صرف بر گلیکوکالیکس اندوتلیال را به چالش کشیده و توجه را به خودِ لکوسیت‌ها و سازوکارهای سطحی آن‌ها معطوف کرده است. در بررسی‌های پیشین، لایه گلیکوکالیکس بر سلول‌های اندوتلیال به عنوان مانع فیزیکی چسبندگی لکوسیت‌ها مورد توجه بوده است؛ اما این مطالعه مسیر تازه‌ای را پیش می‌نهد: لکوسیت‌ها خود لایه گلیکوکالیکس دارند که در پاسخ به التهاب پوستی دچار ریزش می‌شود و این ریزش به آن‌ها اجازه می‌دهد وارد بافت شوند.

ساختار و شناسایی لایه HS در لکوسیت‌ها

پژوهشگران موفق شدند با روش‌های ایمونوفلورسنس و سیتومتری جریان، جمعیت‌هایی از لکوسیت‌ها را شناسایی کنند که سطح‌شان HS مثبت بود و این مقدار در طی التهاب پوستی کاهش یافت. بیشتر این کاهش در مونوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها مشاهده شد، در‌حالی‌که تعداد زیادی از سلول‌های‌ T تنظیم‌کننده (Treg) همچنان HS سطحی داشتند. همچنین شواهد نشان می‌دهد که آنزیم ­هِپاراناز (که HS را تجزیه می‌کند) در سلول‌های ایمنی خط میلوئیدی بالا بوده و ممکن است عامل کلیدی در ریزش این لایه سطحی باشد.

عملکرد ریزش HS و پیامد آن‌ برای جذب سلول‌های ایمنی

این ریزش لایه HS روی سطح لکوسیت‌ها، ساختاری دوگانه دارد؛ نخست اینکه با از دست رفتن HS، امکان دسترسی بهتر به گیرنده‌ها، لیگاندهای کمکی و مولکول‌های چسبندگی بیشتر می‌شود و مهاجرت و چسبندگی سلول به اندوتلیوم و بافت آسان‌تر می‌گردد. در مطالعه مذکور، زمانی که HS با استفاده از یک لایه محافظت شد، تعداد لکوسیت‌های وارد شده به پوست کاهش یافت اما به‌طور شگفت‌آوری علایم کلینیکی التهاب بیشتر شد. یعنی اگرچه جذب سلول‌های ایمنی کمتر شده بود، اما شدت التهاب افزایش یافت؛ چرا؟ به دلیل آنکه سلول‌های Treg که نقش سرکوب‌کنندۀ التهاب دارند، کاهش یافتند. در نتیجه، محافظت از HS لکوسیت‌ها الزاماً به شکستن پاسخ التهابی منجر نشد، بلکه توانایی مکانیسم‌های تنظیم‌کننده را مختل کرد. در مطالعات in vitro نیز، حذف HS از سطح مونوسیت‌ها با هپاریناز منجر به افزایش مهاجرت آن‌ها به سمت کمکی‌کین‌ها شد. این نشانه می‌دهد که ریزش HS می‌تواند به‌عنوان مکانیسمی فعال برای آماده‌سازی لکوسیت‌ها برای خروج از گردش خون و ورود به بافت هدف عمل کند. مطالعات گذشته عمدتاً بر گلیکوکالیکس اندوتلیال تمرکز داشتند؛ برای مثال، بررسی‌ها نشان داده‌اند که اختلال یا ریزش HS در اندوتلیوم می‌تواند باعث افزایش چسبندگی لیوکوسیت‌ها، فعال‌سازی کمپلمان و ترومبوز شود. در مطالعه‌ای دیگر، در سلول‌های اندوتلیال شریانی و وریدی مختلف، پاسخ متفاوت به التهاب مشاهده شده است؛ به‌نحوی که سلول‌های اندوتلیال وریدی کمتر دچار ریزش HS می‌شوند، که نشان می‌دهد زیربافت‌های مختلف ممکن است مکانیسم‌های متفاوتی در گلیکوکالیکس داشته باشند.  این یافته‌ها مکمل مطالعه اصلی هستند و نشان می‌دهند که گلیکوکالیکس نه تنها بر اندوتلیوم بلکه بر خود لکوسیت‌ها نیز نقش دارد و بنابراین مفهوم کلاسیک را که فقط اندوتلیوم عامل محدودکننده مهاجرت سلول‌های ایمنی است، بازنگری می‌کنند.

اهمیت زیست‌شناسی این سازوکار در بیماری‌های التهابی

بیماری‌های التهابی مانند پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، التهاب عروق و غیره اغلب با تجمع گسترده لکوسیت‌ها در بافت همراه هستند. فاکتورهایی که مهاجرت سلول را تسهیل می‌کنند، می‌توانند به شدت پیشرفت بیماری را تحت تأثیر قرار دهند. در این پژوهش، مشاهده شده که کاهش HS سطح لکوسیت‌ها می‌تواند یکی از این فاکتورها باشد. به‌عبارت دیگر، زمانی که HS سطح لکوسیت‌ها کاهش می‌یابد، مهاجرت آن‌ها به بافت راحت‌تر می‌شود. این یافته نشان می‌دهد که علاوه‌بر تغییرات در اندوتلیوم، خود سلول‌های ایمنی نیز دارای سازوکاری هستند که تعیین می‌کند کی و چگونه وارد بافت شوند. نکته مهم این است: محافظت از HS لکوسیت‌ها موجب کاهش تعداد سلول‌های مهاجرت کرده به بافت شد، اما نه لزوماً کاهش التهاب، زیرا سلول‌های تنظیم‌کننده از ورود بازماندند. این نکته نشان‌دهنده پیچیدگی فوق‌العاده سیستم ایمنی و ضرورت درنظر گرفتن نقش تنظیمگران التهابی به‌عنوان بخشی از معادله است. با وجود اینکه محافظت از HS لکوسیت‌ها عدد مهاجرت را کاهش می‌دهد، اما نتیجه کلینیکی دلخواه را تضمین نکرد؛ بلکه در مدل پوستی مورد بررسی، التهاب شدت بیشتری گرفت. این نتیجه هشداردهنده است که هر گونه مداخله در مسیر مهاجرت لکوسیت‌ها باید با دقت طراحی شود تا تعادل میان سلول‌های عامل التهاب و سلول‌های ضدالتهاب  (Treg) به هم نخورد.

از سوی دیگر، این مطالعه نشان می‌دهد که مکانیسم، فقط کاهش چسبندگی نیست بلکه تغییر در ترکیب سلول‌های واردشونده نیز هست؛ یعنی اگر فقط لکوسیت‌های التهابی از ورود بازبمانند، ولی لکوسیت‌های تنظیم‌کننده نیز وارد نشوند، نتیجه ممکن است وخامت التهاب شود. بنابراین، هر مداخله برای تنظیم مهاجرت باید زیرساختی متوازن داشته باشد. یکی از چالش‌های پیش رو، تعیین دقیق اینکه در انسان، کدام زیرمجموعه‌های لکوسیت‌ها بیشترین تغییر HS را تجربه می‌کنند، یا اینکه در شرایط بالینی (مثلاً پسوریازیس، روماتیسم، عفونت) آیا همین مکانیسم وجود دارد یا نه، باقی مانده است. افزون بر آن، بررسی این که آیا داروهایی که آنزیم ­هِپاراناز را مهار می‌کنند، ممکن است به طور غیرمستقیم مهاجرت سلول‌های تنظیم‌کننده را هم محدود کنند، اهمیت دارد. مطالعه مذکور به‌صراحت هشدار داده است که «مهارکنندگان هپاراناز» لزوماً بدون ریسک نیستند.

داده‌های ویژه در مطالعه اصلی

در مدل التهاب پوستی شبه-پسوریازیسی، افزایش قابل‌توجهی در HS گردش خون اندازه‌گیری شد که شاخصی از ریزش لایه بود. با‌این‌حال، HS اندوتلیال پوست تغییر نداشت؛ در نتیجه منبع HS آزادشده، به احتمال زیاد سلول‌های ایمنی بودند. تزریق ایمیت-متیک  HS (Tet-29) باعث شد که HS سطح لکوسیت‌ها بیشتر حفظ شود و مهاجرت‌شان کاهش یابد، اما ضخامت پوست افزایش یافت و التهاب بدتر شد. در آزمایش درون‌کشتگاهی، حذف HS با هپاریناز باعث افزایش مهاجرت مونوسیت‌ها شد.  این داده‌ها به‌روشنی نشان می‌دهند که عملکرد HS روی سطح لکوسیت‌ها، یک فاکتور قابل‌‌تغییر در مسیر مهاجرت سلولی است، ولی تأثیرش در شرایط بافتی پیچیده‌تر از صرفاً کاهش شمار سلول‌ها است.

جمع‌بندی
شواهد اخیر مسیر تازه‌ای را در فهم ما از مکانیسم جذب سلول‌های ایمنی در التهاب گشوده‌اند. لایه  HS-گلیکوکالیکس در سطح لکوسیت‌ها نه فقط وجود دارد بلکه فعالانه در پاسخ به التهاب تغییر می‌کند و نقشی فراتر از کنترل اندوتلیال دارد. این یافته، چشم‌اندازی دیگرگون برای طراحی داروهایی که مهاجرت لکوسیت را هدف می‌گیرند، فراهم می‌کند؛ اما هم‌زمان هشدار می‌دهد که مداخله در این مسیر باید با دقت انجام شود تا تعادل میان سلول‌های عامل التهاب و سلول‌های تنظیم‌کننده مختل نشود. در‌نتیجه، تعریف جدیدی از مسیر مهاجرت سلولی مطرح می‌شود: نه فقط اندوتلیوم، بلکه خود سلول‌های ایمنی لایه سطحی دارند که مانند سپری عمل می‌کند و برداشته شدن آن سپر، عبور سلول را ممکن می‌سازد. شناخت بهتر این سپر، ممکن است پنجره‌ای برای مداخلات دقیق‌تر در بیماری‌های التهابی فراهم آورد.

پایان مطلب./