به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان اخیراً مکانیسم تازه‌ای را کشف کرده‌اند که توضیح می‌دهد چگونه برخی سلول‌های سرطانی مقاومت‌کننده پس از درمان هدفمند (oncogene-targeted therapy) باز می‌گردند و رشد مجدد می‌یابند. آن‌ها با فعال‌سازی بخشی از ماشین آپوپتوزای سلولی، انترفرون‌های نوع اول را سرکوب می‌کنند و به‌این‌ترتیب از وضعیت سکون عبور می‌کنند.

درمان هدفمند و بازگشت‌پذیری ذخیره سلولی

در بسیاری از تومورهای سرطانی، درمان‌هایی که به جهش‌های خاص  (oncogene) هدف می‌زنند، در ابتدا پاسخ عمیقی ایجاد می‌کنند، اما سپس مقاومت به‌وجود می‌آید. محققان نشان داده‌اند که پس از درمان، برخی سلول‌ها که سلول‌های پایدار(persister)  خوانده می‌شوند، زنده می‌مانند. این سلول‌ها در حضور دارو رشد نمی‌کنند (در حالت رشد متوقف)، اما نمی‌میرند هم در یک وضعیت «تعلیق درمانی» قرار دارند و می‌توانند بعداً دوباره رشد کنند. این بازگشت مجدد، منجر به گسترش مقاومت و شکست درمان می‌شود. درک سازوکار مولکولی این بازگشت، می‌تواند راه‌هایی جدید برای جلوگیری از مقاومت سرطان را باز کند.

اینترفرون نوع اول: بازدارنده رشد اولیه

محققان دریافتند که سلول‌های پایدار تحت استرس دارویی، نشانگرهای سیگنالینگ اینترفرون نوع اول (ISGs) را فعال می‌کنند و این باعث توقف رشد آن‌ها می‌شود. این یک پاسخ ذاتی دفاعی است: وقتی سلول‌ها تحت فشار قرار می‌گیرند، مسیر اینترفرون نوع اول به‌عنوان مکانیسم مهاری رشد وارد عمل می‌شود، که به نظر می‌رسد نقش محافظتی در برابر بازگشت فوری سلول‌ها داشته باشد. اما چالش این است که این پاسخ جلوی رشد را می‌گیرد، ولی سلول‌ها را نمی‌کشد، بنابراین سلول‌های پایدار در این حالت «متوقف» می‌مانند. این یافته مستقیماً از کار بر روی سلول‌های سرطانی پس از درمان ناشی می‌شود.

دستیابی به فرار از اینترفرون از طریق آپوپتوز

اما چگونه این سلول‌ها از این سد اینترفرون عبور می‌کنند. طبق گزارش، آن‌ها از بخشی از ماشین آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی) به شکلی زیرمرگ (sublethal) استفاده می‌کنند. آن‌ها کاسپازها را به شکلی فعال می‌کنند که DNA fragmentation factor B (DFFB)  را روشن کند (که گاهی caspase-activated DNase نیز خوانده می‌شود). این آنزیم باعث برش DNA و ایجاد آسیب به ژنوم می‌شود، اما نه به حدی که سلول بمیرد؛ بلکه باعث جهش و فعال شدن مسیرهای استرس می‌گردد. در این میان، عامل ترانس‌اکتیویشن ATF3 نیز فعال می‌شود، و ATF3 به نوبه خود بیان ژن‌های اینترفرون‌القاشده را مهار می‌کند.

سرکوب ژن‌های وابسته به اینترفرون

 ATF3 که در پاسخ به برش DNA توسط DFFB فعال شده، نقش مهمی دارد: این پروتئین تأثیر آن‌پروتئین‌آ‌پروتئین ۱  (AP-1)  را محدود می‌کند و بدین طریق از بیان کامل ژن‌های محرک اینترفرون جلوگیری می‌کند. به‌بیان دیگر، این مکانیسم، مسیر سیگنالینگ اینترفرون را خاموش یا تضعیف می‌کند تا سلول بتواند از حالت رشد متوقف خارج شود و مجدداً تقسیم شود. هنگامی که دانشمندان DFFB یا ATF3 را در سلول‌های پایدار غیر فعال کردند، آن‌ها دریافتند که این سلول‌ها سطح بالاتری از ISGها (ژن‌های تحریک‌شده با اینترفرون) دارند و دیگر نمی‌توانند به خوبی رشد مجدد کنند.

تناقض آپوپتوز جزئی با بقای سلولی

نکته تأمل‌برانگیز این است که سلول‌ها از اجزای ماشین مرگ سلولی (کاسپازها) استفاده می‌کنند، اما نه به شکلی که منجر به مرگ کامل شود. این نوع آپوپتوز زیرمرگ، ظاهراً مزیتی را برای بقای سلول ارائه می‌دهد: آسیب DNA در حدی که موجب فعال شدن مسیرهای استرسی شود، اما نه مرگ سلولی، که این فرصت را برای سرکوب مسیرهای اینترفرون فراهم می‌کند،  و در نهایت، رشد مجدد. این یک استراتژی ظریف است که سلول سرطانی برای فرار از پاسخ ضد رشد اینترفرون است. این کشف پیامدهای بسیار مهمی برای درمان سرطان دارد. اگر بتوان این مسیر DFFB–ATF3 را هدف قرار داد، ممکن است امکان جلوگیری از بازگشت سلول‌های پایدار پس از درمان هدفمند فراهم آید. در‌حال‌حاضر، تمرکز عمده در درمان بر از بین بردن سلول‌های مقاوم پس از ظهور مقاومت بوده است. اما این مطالعه نشان می‌دهد که ممکن است پیش از ظهور مقاومت درمانی، بتوان با مهار مکانیسم‌های سازگاری سلولی (adaptive mechanisms)، بازگشت را کاهش داد یا به تأخیر انداخت. این یک رویکرد پیشگیرانه است که ممکن است به کاهش شکست درمان منجر شود.

نقش پیچیده اینترفرون در سرطان

این یافته در چارچوب پژوهش‌های پیشین درباره نقش اینترفرون در سرطان قرار می‌گیرد که نشان داده‌اند سیگنال‌دهی اینترفرون نوع اول می‌تواند دو پهلو باشد: از یک سو، اینترفرون می‌تواند رشد توموری را سرکوب کند و پاسخ ایمنی را تقویت کند؛ از سوی دیگر، در برخی شرایط، اینترفرون می‌تواند به سلول‌های سرطان کمک کند تا جهش کنند و از درمان فرار کنند.
برخی کارهای پیشین نیز نشان داده‌اند که سلول‌های سرطانی متاستاتیک یا مهاجم ممکن است پاسخ اینترفرون را به‌طور دینامیک تعدیل کنند، مثلاً از طریق کاهش بیان گیرنده‌های اینترفرون یا تنظیم اپی‌ژنتیک ژن‌های مرتبط با اینترفرون.
همچنین، پژوهش‌های مرتبط با سلول‌های شبیه‌توموری و سلول‌های بنیادی سرطانی (CSC) نشان داده‌اند که آن‌ها راه‌های متعددی برای فرار از پاسخ اینترفرون دارند، از قبیل تنظیم اپی‌ژنتیک عوامل سیگنال‌دهنده اینترفرون.  با توجه به این کشف، ممکن است استراتژی‌های نوینی توسعه یابند که ترکیبی از داروهای هدفمند و مهارگرهای مسیر DFFB–ATF3 باشند. چنین ترکیبی می‌تواند به دو صورت عمل کند: نخست، درمان هدفمند سلول‌های سرطانی را تحت فشار قرار می‌دهد. دوم، با مهار مکانیسم فرار (یعنی DFFB و ATF3) امکان بازگشت سلول‌های پایدار را کاهش می‌دهد. این می‌تواند منجر به درمان‌های پایدارتر و احتمال موفقیت بالاتر شود، به‌ویژه در مواردی که مقاومت پس از درمان رایج است.

علاوه‌بر‌این، بازکردن مسیر مهاری DFFB ممکن است موجب افزایش سطح اینترفرون در سلول‌های باقی‌مانده شود، که به نوبه خود می‌تواند پاسخ ایمنی ضدتوموری را تقویت کند. در برخی موقعیت‌ها، این می‌تواند با درمان‌های ایمنی ترکیب شود تا تومورها را حساس‌تر به حمله ایمنی کند. با‌این‌حال، مسیر DFFB–ATF3 نوظهور نیز دارای ریسک‌هایی است. بر هم زدن این مسیر می‌تواند تأثیرات جانبی غیرمنتظره‌ای داشته باشد، چون آپوپتوز و پاسخ‌های استرسی نقش مهمی در همگام‌سازی بقای سلولی و ایمنی دارند. همچنین، چون اینترفرون نوع اول در بافت‌های مختلف وظایف متفاوتی دارد، مهار این مکانیسم ممکن است بسته به بافت و وضعیت تومور، نتایج متفاوتی داشته باشد. پژوهش دقیق در مدل‌های حیوانی و بالینی لازم است تا ایمنی و اثربخشی این رویکرد ارزیابی شود.

نتیجه گیری

مجموعه یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که سلول‌های سرطانی پایدار پس از درمان هدفمند از یک مکانیسم هوشمند استفاده می‌کنند. آن‌ها آپوپتوز جزئی را به‌طور استراتژیک به‌کار می‌گیرند تاDNA fragmentation factor B  را فعال کنند که به نوبه خود ATF3 را روشن کرده و مسیرهای اینترفرون نوع اول را سرکوب می‌کند. این ترفند مولکولی اجازه می‌دهد سلول‌ها از توقف رشد عبور کنند و دوباره تقسیم شوند، که منجر به بازگشت تومور می‌شود. مهار این مسیر ممکن است راهی جدید برای جلوگیری از مقاومت سرطان پس از درمان باشد و افق جدیدی برای ترکیب درمان هدفمند و ایمنی ایجاد کند.

پایان مطلب./